Hormone : allgemein (1) Essentiell für Stoffwechsel und Regulation Extrem niedrige Konzentrationen (10-11-10-12 molar) Bildung meist in endokrinen Organen Transport über das Blut, oft gebunden an spezifische Transportproteine meist rasch abgebaut

Hormone: allgemein (2) Chemisch 4 Hauptgruppen Glycoproteine mit hohem Zuckeranteil (Gonadotropine: LH, FSH, HCG TSH etc) Proteo- und Peptidhormone (ACTH, Insulin, Parathormon, Hormone des GI- Trakts etc) Steroidhormone (Sexual- und Nebennierenrindenhormone) Tyrosinabkömmlinge (NN-Mark: Adrenalin; Schilddrüse: Thyroxin)

Hormone: allgemein (3) Prinzip der Rückkopplung mit negativem Effekt Hypothalamus Synthese und Ausschüttung von Freisetzungshormonen, z.B. TRH oder GnRH Hypothalamus Bremswirkung auf hypothalamische Zentren, die die Synthese und Sekretion von z.B. TRH oder GnRH regulieren Hypophyse Synthese und Ausschüttung von tropen Hormonen, z.B. TSH oder LH Hypo- physen- vorder- periphere Hormonkonzentration z.B. Androgenen oder T3, T4 lappen Erfolgsorgan z.B. Hoden und Schilddrüse. Synthese und Ausschüttung von Androgenen (Hoden) oder T3, T4 (Schilddrüse) Erfolgsorgan

Wirkungsmechanismus von Peptid- und Proteohormonen

Zellulärer Wirkungs - mechanismus von Effektor- Steroid- und Schild- Transportprotein Transportprotein Zellulärer Wirkungs - Hormon Hormon mechanismus von cytosolischer Rezeptor aktivierter - komplex gesteigerte Synthese von mRNS = Transkription Effektor- Steroid- und Schild- zelle drüsenhormonen Rezeptor Rezeptor Kern DNS DNS DNS Hormon Hormon - - rezeptor rezeptor - - Ribosomen Translation komplex komplex mRNS Synthese von Proteinen/Enzymen

Spezifische Bindung von Progesteron an Zielgewebe 3H (dpm/mg Protein Uterus-Muskel Quergestreifter Muskel 60 120 min Injektion von 3H-Progesteron

Biosynthese der haupt- sächlichen Steroidhormone Cholesterin Cholesterin Progesteron Corticosteron Corticosteron Testosteron Testosteron Progesteron Aldosteron Cortisol Östradiol Cortisol Aldosteron Östradiol

Physiologische Wirkungen der Androgene (1) Einige sexualspezifische Wirkungen Funktion der Geschlechtsdrüsen (Prostata, Samenblase) Reifung von Samenzellen Sekundäre männliche Geschlechtsmerkmale (Bartwachstum, Stimmbruch etc) Geschlechtstrieb (Libido) Ausbildung männlicher Geschlechtsorgane Die Pubertät ist bei Mädchen und Buben androgenabhängig !

Physiologische Wirkungen der Androgene (2) Einige sexualunspezifische Wirkungen Stoffwechsel (z.B. Eiweißaufbau  männlicher Muskeltyp Wirkung auf Knochenreifung und Längenwachstum Beschaffenheit von Muskulatur und Haut Funktion der Talgdrüsen (pubertäre Akne) Kastration vor Pubertät: Eunuch  kein Stimmbruch, kein Bart, weiblicher Typ Kastration nach Pubertät: Atrophie der akzessorischen Geschlechtsdrüsen, Libido 

Therapeutisch verwendete Androgene Dosis Handelsname Testoviron-Depot® 100-250 mg i.m. alle 2-3 Wochen Testosteronoenanthat C7 Andriol® 80-120 mg/Tag per os Testosteronundecanoat C11 Proviron® 50-100 mg/Tag per os Mesterolon Anwendung: Substitution beim Hypogonadismus und bei Kastraten (Tumor, Torsio, Unfälle) O H 2) Oligozoospermie O Kontraindikation: Prostatakarzinom !

Androgen-Therapie bei Unfruchtbarkeit des Mannes durch Oligozoospermie Normozoospermie (fertiler Mann 50 40 30 20 10 Spermatozoenzahl (Mill./cm3 Ejakulat) Androgen- behandlung Oligozoospermie (infertiler Mann) Reboundeffekt Azoospermie Zeit

Regulation der Androgensekretion nach Ausschaltung der Gonaden oder Hodeninsuffizienz nach Gabe von Androgenen Hypothalamus GnRH Hypo- physe Hoden LH A normal Hypothalamus GnRH Hypothalamus A GnRH Hypo- physe LH Hoden A Hypo- physe LH Hoden A

Anabolika: Strukturänderung führt zur Dissoziation der Wirkungen O 17 O H C 3 18 18 C H 3 17 19 C H 3 O Testosteron 19-Nor-testosteron anabol >> androgen

Anabolika Handelsname Dosis Intern. Freiname Anadur® 25-50 mg/Monat i.m. Nandrolon Primobolan® 10-20 mg/Tag per os Metenolonacetat Deca-Durabolin® 25-50 mg/Monat i.m. Nandrolondecanoat Primobolan-Depot® 100 mg/14 tgl. i.m. Metenolonoenanthat Wenige Anwendungen: aplastische Anämie (konsumierende Erkrankungen, nach Op., Strahlen- und Zytostatikatherapie) Nebenwirkungen:  Virilisierung, Zyklusstörungen ( in Schwangerschaft)  Hodenschäden Kinder: frühe Knochenreifung/reduziertes Längenwachstum

Antiandrogene kompetitiver Antagonismus am Androgenrezeptor Cyproteronacetat (gestagen) Hemmung der GnRH-Sekretion Flutamid reiner Antagonist 1) Prostatakarzinom 2) Sexualdeviation beim Mann (unbefriedigend) 3) Pubertas praecox bei Buben und Mädchen

Östrogene und Gestagene im Zusammenspiel Vorbereiter und Erhalter der Schwangerschaft Östrogen = Follikelhormon: Ovar, Plazenta (NNR, Hoden, Fettgewebe  Aromatase) Progesteron = Gelbkörperhormon Corpus luteum, Plazenta (NNR) Testosteron Östradiol Aromatase Cyp19

positiver Feedback (Hohlwegeffekt) Der Temperaturanstieg um ca. 0,6 °C ist ein Gestageneffekt Karyopyknose-Index = kernlose, pyknotische kernhaltige Zellen Ausschüttung von LH positiver Feedback (Hohlwegeffekt) Östradiolanstieg Östrogene: Proliferation, Zervikalsekret spinn- bar, hoher Karyopyknose-Index Gestagene: sekretorische Umwandlung, Vorbereitung Nidation/Eitransport Zervikalsekret zähflüssig, niedriger Karyopyknose-Index Proliferative / Sekretorische Phase

Zyklus Schwangerschaft HPL = human placenta lactogen  STH HCG = human chorionic gonado- tropin  LH 175 ng/ml 15 ng/ml 30 ng/ml 0,25 ng/ml

Östrogene Östron 3 x Natürliche Östrogene: rascher Abbau durch Glucuronidierung und Sulfatierung am C17... oral nicht ausreichend wirksam Östriol 10 x Östradiol Synthetische Östrogene: Hemmung des Abbaus durch die Ethinylgruppe am C17... oral wirksam Ethinylöstradiol Mestranol

Östrogene sonstige Wirkungen Protein: anabol Ca++ Förderung der Resorption und des Einbaus in die Knochen Osteoporose in Menopause durch Östrogenmangel Knochenreifung in Pubertät noch stärker gefördert als durch Androgene Talgdrüsenfunktion reduziert Wasserretention besonders vor der Geburt Psychotrope Effekte im Klimakterium (?)

Östrogene Nebenwirkungen Thromboembolien Endometriumkarzinome Teratogenität Gynäkomastie Kardiovaskuläre Komplikationen Thromboembolie Herzinfarkt Sehr hohe Dosen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Natrium und Wasserretention Brustspannung

Östrogene Anwendungen Klimakterium Osteoporose Pschyche Kraurose, Pruritus Abort Ovulationsauslösung Implantationshemmung Hochwuchs Prostatakarzinom (besser Antiandrogene)

Östrogene Kontraindikationen Mamma- und Korpuskarzinom Endometriose Akuter oder schwerer chronischer Leberschaden Idiopathischer Ikterus Thromboembolien Fettstoffwechselstörungen Sichelzellanämie (Polyzythämie)

Antiöstrogene Tamoxifen Clomiphen Brustkrebs A1

Gestagene, die sich vom Hydroxyprogesteron ableiten: C21-Steroide 19-Nor-17-hydroxyprogesteroncapronat (Gestonoroncapronat)

Gestagene, die sich vom Testosteron und vom Nortestosteron ableiten Ethinyltestosteron (Ethistheron) 19-Nor-Testosteron Norethistheron

Abort Schwangerschaft Kuharschastronom Der Temperaturanstieg um ca. 0,6 °C ist ein Gestageneffekt Abort 50 ng/ml 175 ng/ml Schwangerschaft 15 ng/ml Kuharschastronom sekretorische Umwandlung, Vorbereitung auf Nidation/Eitransport, Zervikalsekret zähflüssig, niedriger Karyopyknose-Index Proliferative / Sekretorische Phase

Gestagene Anwendungen Dysfunktionelle Blutungen, Polymenorrhö Dysmenorrhö Sekundäre Dysmenorrhö Endometriose Abort Ovulationsauslösung Metastasierendes Mamma- und Endometriumkarzinom Menstruationsverschiebung Mastodynie, Mastopathie

Östrogene Nebenwirkungen der Gestagene durch Aromatisierung * Östrogene Nebenwirkungen der Gestagene durch Aromatisierung (besonders bei Substitution postmenopausal zur Osteoporoseprophylaxe) Norethistheron A r o m a t i s i e r u n g Norgestrel Tibolon ??? * Brustdrüsenwachstum und/oder Endometriumproliferation

Biosynthese und Metabolismus von Östrogenen 16-Hydroxy- Androstendion 16- Hydroxyöstron postmenopausal haben Frauen mit inaktiverem CYP19*7r um 23% niedrigeres E2 aktiverem CYP19*8r um 20% erhöhtes E2 CYP19 CYP3A4 CYP2C11 CYP1A2 Androstendione Östron (E1) Catechol-Östrogene 2-hydroxy E1 2-hydroxy E2 4-hydroxy E1 4-hydroxy E2 CYP19 CYP1B1 17ßHSD1 CYP1A1 CYP3A4 Testosteron Östradiol (E2) CYP19 COMT CYP17 O-methyliert Catechol-Östrogene 2-methoxy E1 2-methoxy E2 4-methoxy E1 4-methoxy E2 17-Hydroxy- Progesteron HSD3ß2 17-Hydroxy- Pregnenolon DHEA CYP17 HSD3ß2

Hypothalamus Hypothalamus GnRH Hypophyse Hypophyse Kontrazeptivum FSH LH FSH LH Ovar Ovar Östrogen Progesteron Uterus Uterus Brust Brust

Pearl-Index Der Pearl-lndex stellt ein Maß für die Wahrscheinlichkeit einer Konzeption dar. Dabei wird die Zahl der Schwangerschaften (S), die trotz Anwendung einer bestimmten kontra-zeptiven Methode eintraten, durch die Summe der Monate (M), in denen das Mittel von den im Test erfassten Frauen genommen wurde, dividiert und das Ganze auf 100 sogenannte Frauenjahre bezogen ! S  12  100 M

Pearl-Index Versagerquoten verschiedener kontrazeptiver Methoden Basaltemperatur 1,0-3,0 Spermizide Vaginaltabletten 0,7- 7,0 Orale (hormonale) Kontrazeptiva 0,0-1,8 Depotgestagen, alle 3 Monate 0,24 Minipille 0,0-1,2 Postkoitale Mittel unbekannt Prostaglandine: Uteruskontraktion Wehenmittel / Aborteinleitung Mifepriston: kompetitiver Progesteronantagonist O H C 3 (CH ) 2 N Scheidendiaphragma (Pessar) 14,4 Intrauterinpessar 0,8-2,6 Kondom 13,8 Tubenkoagulation 0,2-3,5 Beispiel: PI = 1,0 Testdauer 5 Jahre (60 Monate) S  12  100 60 1 = S = 1/20

Kontrazeptiva Nebenwirkungen (Auswahl) Thromboembolien Kardiovaskuläre Komplikationen bei 5%: erhöhter Blutdruck (Na-/Wasserretention) Thromboembolie Herzinfarkt ? Tumoren Teratogenität Diabetes (Glucosetoleranz ) Lipidstoffwechsel ? Östrogene: HDL und Triglyceride erhöht Gestagene: HDL erniedrigt Interaktionen Metabolismus gesteigert, z.B. Rifampicin, Phenylbutazon Metabolismus gehemmt, z.B. Paracetamol

Kontrazeptiva Kontraindikationen bestehende o. vorausgegangene Thromboembolien Schwerer Leberschaden Idiopathischer Ikterus/Pruritus in vorangegangener Schwangerschaft Mamma-/Korpuskarzinom Auslösung von Kopfschmerz/Migräne Sehstörungen vor Operationen

Ende

Erbfaktoren und Brustkrebs (1) Nur 5% aller Brustkrebserkrankungen sind eindeutig erblich bedingt. Sie treten familiär gehäuft auf. Bei unter 50 Jahre alten Patientinnen sind 25% erblich bedingt. 1994 Miki et al.: Entdeckung des BRCA1 Gens auf Chromosom 17q21 1995 Wooster et al.: Entdeckung des BRCA2 Gens auf Chromosom 13q12-13 Bei beiden Genen handelt es sich wahrscheinlich um Mutationen eines Tumorsuppressorgens. Sie sind nicht geschlechtsspezifisch und erklären ca. 45% (BRCA1) bzw. 30% (BRCA2) aller erblichen Fälle. Ein drittes Gen wird postuliert!

Erbfaktoren und Brustkrebs (2) Trägerinnen des BRCA1 Gens (ca. 1 in 500-2000 Frauen) bekommen zu ca. 60% Brustkrebs unter 50 Jahren, zu 80% bis 70 Jahre und zu 90% bis zum Lebensende. Das Risiko für Ovarialkrebs ist ebenfalls erhöht: 42% unter 70 Jahre (aufgeteilt in zwei Gruppen: 90% haben ein relativ geringere Wahrscheinlichkeit von 26%, die kleinere Gruppe aber von 85%). Auch das Risiko für Kolon- (4-fach) und Prostatakrebs (3-fach) ist deutlich erhöht. Trägerinnen des BRCA2 Gens bekommen zu ca. 87% Brustkrebs bis zum 80sten Lebensjahr

Endogene Risikofaktoren für Brustkrebs Frühe Menarche, z.B. in China mit 17 Jahren, in den USA mit 12,8 Jahren Sport verzögert... Schutzeffekt ? Späte Menopause: Risiko 1,4-fach höher, wenn die Frauen im “Altersfenster“ noch menstruieren Alter bei erster (voller) Schwangerschaft Anzahl der Kinder: mit jedem Kind um 9% verringertes Risiko Stilldauer (?) Körpergröße (?); mehr Fett... mehr Aromatase (Risiko postmenopausal erhöht ?) Theorien: Östrogen + Progesteron-Hypothese Östrogen-Window-Hypothese Diese Risikofaktoren haben keinen Einfluss auf das familiäre Krebsrisiko. Maximal 30% aller Fälle lassen sich über Genetik und Östrogene erklären ? Hündinnen, die vor erstem Zyklus sterilisiert werden, haben ein 200-fach erniedrigtes Risiko

Exogene Risikofaktoren für Brustkrebs (1) Hormonelle Kontrazeption: Risiko nur wenn kürzer als 15 Jahre zurückliegend (OR 1,3) Hormonelle Substitution: Risiko nur wenn kürzer als 10 Jahre zurückliegend (OR 1,5) POPs ? Persistent Organic Pollutants wie DDT/DDE, PCBs, chlorierte Dibenzodioxine und Dibenzofurane: Keine gesicherten Erkenntnisse, die meisten Studien ergaben keinen Zusammenhang Dagegen Schutzeffekt bei Lungenkrebs: OR 0,69 bei Einnahme von Kontrazeptiva, OR 0,59 bei > 7 Jahre Substitutionstherapie (HRT) An earlier age of breast cancer diagnosis related to more frequent use of antiperspirants/deodorants and underarm shaving K.G. McGrath Eur.J.Cancer Prev. (2003) 12:479-85

Exogene Risikofaktoren für Brustkrebs (2) Heterozyklische Aromatische Amine Tumorexperimente an F344 Ratten (Auswahl): Prozent Ratten mit Tumoren in Brust Kolon Brust Kolon weiblich männlich PhIP 25 ppm 104 Wochen 7 0 0 0 100 ppm 104 Wochen 47 13 0 43 IQ 75 ppm 53 Wochen 29 0 5% Fett im Futter 75 ppm 53 Wochen 50 3 25% Fett im Futter PhIP-Gehalt in gebratenem Fleisch und Fisch: 0,6 – 70 ng/g Frau, die 200 g Fleisch/Tag isst, nimmt maximal 14 µg oder 0,28 µg/kg auf (bei 50 kg Körpergewicht), das ist fast 5000 mal weniger als das was die Ratte bei 25 ppm im Futter täglich verzehrt (1,25 mg/kg) ! IQ 2-Amino-3-methyl- imidazo[4,5-f]quinolin PhIP 2-Amino-1-methyl-6-phenyl- imidazo[4,5-b]pyridin