Qualitätsrezeptur – individuelle Arbeitsvorlagen 31. Januar 2008 in Esslingen Holger Reimann Pharmazeutisches Laboratorium des NRF, Eschborn

Themen- und Programmübersicht Einführung in Rezepturvorbereitung Wirkstoff-Einwaagekorrektur PC-Praktikum Waagen und Wägetechnik Inprozessprüfungen (mit Validierung und Evaluation) PC-Praktikum Überschussberechnung Herstellungsprotokollvorlagen Vorbereitungs- und Arbeitsvorlagen des NRF PC-Praktikum Perspektiven der Rezeptur und der PTA-Ausbildung

Dr. med. Muster Arzt für Dermatologie undAllergologie Medizinstraße Eschborn Sabine Musterfrau Musterstr Musterort Freie Individualrezeptur: Triamcinolon-Chlorhexidin-Creme Triamcinolon0,1 % Chlorhexidin0,5 % Nichtion. hydrophile Cremead 30,0

Freie Individualrezeptur: Triamcinolon-Chlorhexidin-Creme Triamcinolon 0,1 % Chlorhexidin 0,5 % Nichtionische hydrophile Creme zu 30,0 Richtiger Stoff, richtig dosiert, kompatibel, wie realisieren? – Triamcinolonacetonid 0,03 g ? – Triamcinolonacetonid-Reisstärke (1+9) 0,3 g ? Welcher Stoff, richtig dosiert, kompatibel, wie realisieren? – Chlorhexidindiacetat 0,15 g oder 0,186 g? – Chlorhexidindigluconat-Lösung 2,65 g oder 4,66 g? DAB oder SR DAC, kompatibel, wie realisieren? – DAB, aber ohne Sorbinsäure / – DAC, ohne K-Sorbat frisch herstellen, Konservierung überflüssig – Eintopfansatz mit Schale oder TUBAG? – erst Creme, Aufstockung in Schale? – erst Creme, Zipfeltechnik mit TUBAG? – erst Creme, Sandwich-Technik mit TopiTec? – erst Creme, Sandwich-Technik mit Unguator?

Meldung beim NRF am von Mutter einer Psoriatikerin: Verdacht auf Fehldosierung Untersuchung beim Regierungspräsidium Freiburg Patientin V. R., geboren 1982, Überweisung zum Universitäts- klinikum Freiburg: ausgeprägte Verbrennungen im Gesicht nach bestimmungsgemäßer und bewährter Anwendung über Nacht, NRF – Dithranol-Salbe 0,01 % mit Salicylsäure 2 %. Gehalt: 800 % der Dithranol-Deklaration Gefährliche Überdosierung im Rezepturbetrieb?

AMK-Einsendung vom aus Apotheke: Verdacht auf Fehldosierung ZL-Untersuchung der Rezepturen im August 2005 Patientin A. R., geboren 1994, stationäre Einweisung ins Universitätsklinikum: ausgeprägtes Cushing-Syndrom Beschriftung: Hydrocortison- Kapseln 4 mg 250 Stück Beschriftung: Hydrocortison- Kapseln 3 mg 180 Stück Muster: etwa 180 KapselnMuster: etwa 70 Kapseln Gehalt: > 900 % von Deklaration Gehalt: > 700 % von Deklaration Identität: Hydrocortison Gefährliche Überdosierung im Rezepturbetrieb?

Konzeptionelle Schwachstellen im Rezepturbetrieb ärztliche Rezeptierfehler unzureichende Kommunikation mit dem Arzt mangelnde Standardisierung unnötige Abweichung von standardisierten Vorschriften falsche Erwartungen an maschinelle Hilfen logistische und Informationsdefizite beim Pharmagroßhandel Überforderung bei der praktischen Umsetzung einer Verschreibung in eine konkrete Handlungsanweisung kein optimales Lehrbuch der Apothekenrezeptur Rezeptur nur Angelegenheit des PTA, nicht des Apothekers? fehlende Einwaagekorrektur beim Wirkstoff Wägefehler kaum Zeit für Herstellung, keine für Plausibilitätsprüfung, Checklisten, systematische Vorbereitung, Inprozessprüfungen

Hohes Fehlerrisiko bei ungünstiger Konstellation trotz jeweils geringer Einzelabweichungen 0,9366 entspr. < 95 %0,985203,0 gzu 200 g Stammlösung 0,1 % 0,91780,98019,6 gEinwaage: 20 g 0,8998 entspr. < 90 %0,980102,0 gzu 100 g Polihexanid- Rezeptur 0,02 % 0,95060,9800,98 gEinwaage: 1 g 0,97000,97019,4 %Gehalt: 20 % Polihexanid- Lösung 20 % DAC Kumulative AbweichungFaktorIstwertSollwert

Kompensation von Wirkstoff-Mindergehalt durch Mehreinwaage Aufgrund der Ergebnisse aus den Rezeptur- ringversuchen empfiehlt sich bei jeder Substanz, bei der ein Mindergehalt und/oder ein Trocknungs- verlust angegeben ist, eine Einwaagekorrektur. Ist z. B. bei dem Glukokortikoid Triamcinolon- acetonid auf dem Prüfzertifikat ein Trocknungs- verlust von 1 % angegeben und ein Gehalt (berechnet auf die getrocknete Substanz) von 99 %, so ist eine Mehreinwaage an Arzneistoff von gerundet 2 % erforderlich. aus: Kammerrundschreiben Anfang 2007

Trocknungsverlust bzw. Wassergehalt (jedoch gehört Kristallwasser zur Substanz: Ethacridinlactat ist Ethacridinlactat-Monohydrat) Prüfung, worauf Gehalt bezogen ist bisherige NRF-Empfehlung in I : ab –5 % (Positivliste); neu: ab etwa –2 %, also keine generelle Faktorisierung f Einwaagekorrektur = f G f W f Z m S = f Einwaagekorrektur m S-nominal m S = f Einwaagekorrektur m Wirkstoff m S = f Einwaagekorrektur m Wk Erfahrungen sammeln: Negativliste oder Positivliste? Kompensation von Wirkstoff- Mindergehalt durch Mehreinwaage

Grundregeln zur Einwaagekorrektur I Nur bei Wirk- und Konservierungsstoffen. Ab 2,0 % Gehaltsminderung bei (G S-rel 98,0 % bzw. f Einwaagekorrektur > 1,020). Nicht bei Fertigarzneimittel als Rezepturbestandteil. Keine Einwaageerniedrigung, außer falls G S-rel >> 110 %. Rundung des Korrekturfaktors f Einwaagekorrektur auf 3 Nachkommastellen. Festlegung der Einwaagekorrektur bei Eingangsprüfung und Freigabe der Rezeptursubstanz, Standgefäßbeschriftung der Charge (f Einwaagekorrektur =...). Maßgeblich sind die Werte im Prüfzertifikat. Beachtung der unterschiedlichen Fälle zur Errechnung der Korrektur- faktoren f Einwaagekorrektur unter Vergleich mit Arzneibuchmonographie. Standgefäße selbst hergestellter Konzentrate mit f Einwaagekorrektur kennzeichnen, wenn eigene Herstellungsdokumentation relevanten Mindergehalt ausweist.

Grundregeln zur Einwaagekorrektur II Voraussetzung: Nominalmasse m S-nominal an Rezeptursubstanz bzw. konzentrat oder die Masse m Wirkstoff bzw. die Aktivität A an Wirkstoff oder die Masse m Wk einer sonstigen definierten Wirkkomponente. Festlegung des Wirkstoffes als Base, Säure, Salz, Solvat usw., ggf. entweder jeweils getrennte stöchiometrische Umrechnung oder Berechnung weiterer Korrekturfaktoren f Einwaagekorrektur mit Bezug auf andere Wirkkomponenten. In Arbeitsvorlagen zur Herstellungsplanung (s. Kapitel II) die erhöhte Soll-Einwaage m S errechnen und bei Protokollierung, BtM- Dokumentation, Taxation usw. zugrunde legen. In Rezepturformeln und Verschreibungen nur die Nominalmasse m S-nominal bzw. Wirkstoffmasse m Wirkstoff oder die Aktivität A zulassen, nie die erhöhte Soll-Einwaage m S. Auf Rezepturetikett in eindeutiger Form nur die Nominalmasse m S-nominal neben Wirkstoffmasse m Wirkstoff oder Aktivität A deklarieren, nie die erhöhte Soll-Einwaage m S.

Richtige Bezugslage: Libelle im Kreis Richtig Wägen – siehe NRF- Abschnitt I.2.9.

Rezepturwaage Nr. 1 ist die Analysenwaage! Siehe NRF- Abschnitt I.2.9.

Begriffliche Assoziation: Rezeptur-Feinwaage statt Analysenwaage? Wenn möglich, immer verwenden für TopiTec, Unguator, kleine Bechergläser etc. Ausnahmen sind...