Darmflora: Bedeutung und mögliche Therapien Kopfzeile 09.11.2018 Darmflora: Bedeutung und mögliche Therapien Prof. Dr. med. Stephan Vavricka stephan.vavricka@hin.ch Zentrum für Gastroenterologie und Hepatologie Vulkanplatz 8 CH-8048 Zürich www.zgh.ch Fusszeile

Hippokrates von Kos 460-370 v.Chr. Jede Krankheit beginnt im Darm

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Das Darmepithel Immunoglobulin A (IgA) und antimicrobielle Peptide (AMPs) verhindern direkten Bakterienkontakt Lumen Das Darmepithel ist die erste Schicht gegen die intestinale Flora Commensal bacteria Mucus Schleimschicht verhindert direkten Kontakt von Bakterien mit dem Darmepithel IgA Enterocyte Becherzellen produzieren Schleim Dendritic cell More Information: Intestinal epithelial layer Physical barrier formed by a single layer of cells that regulates movement of ions, nutrients, and cells between the lumen and lamina propria Tight junctions connect enterocytes to each other to ensure integrity of the intestinal epithelial layer Mucus layers Composed of inner and outer layers of a mesh-like network of fibers that cover the intestinal epithelial layer Protects the epithelial layer from bacteria The inner mucus layer contains IgA and antimicrobial peptides that prevent bacteria from reaching the intestinal epithelial surface Paneth cells Produce antimicrobial peptides Goblet cells Secrete mucus M cells Sample antigenic content from the lumen and present antigens to nearby immune cells to induce effective immune responses Dendritic cells CX3CR1+ dendritic cells send dendrites outside the epithelium to sample antigenic content from the lumen Peyer’s patch Contains a high number of immune cells (T cells, macrophages, B cells, and plasma cells); plays a role in immune surveillance Footnotes: Image adapted from Muniz LR, Knosp C, Yerestssian G. Intestinal antimicrobial peptides during homeostasis, infection, and disease. Front Immunol. 2012;3:310. References: Muniz LR, Knosp C, Yerestssian G. Intestinal antimicrobial peptides during homeostasis, infection, and disease. Front Immunol. 2012;3:310. Paneth Zellen produzieren AMP Goblet cell Macrophage IgA AMPs M cell Dendritic cell Tregs B-cell Plasma cells Enterodocrine cell Stem cell Paneth cells Th17 Peyer’s patch Lamina Propria

Stuhl Crowded house … Mikroben im Darm ~ 120g/Tag ~ 40% Bakterien Magen 101 – 103 CFU/ml Duodenum 102 – 103 CFU/ml Jejunum 104 – 105 CFU/ml Ileum < 108 CFU/ml Colon 1012 CFU/ml ~ 120g/Tag ~ 40% Bakterien Anzahl

Das Mikrobiom

Stuhlübertragung von gesundem Spender auf einen kranken Empfänger Begriffsdefinition: Mikrobiom Mikrobiom: Gesamtheit der kommensalen Mikroflora Bakterien Pilze Viren Protozoen Starke Dominanz der Bakterien Darmflora: Teil des Mikrobioms im GI-Takt (1-2kg) Allogene Mikrobiom-Transplantation = Stuhltransplantation Stuhlübertragung von gesundem Spender auf einen kranken Empfänger

FUNKTIONEN DES MICROBIOMS Protektiv: Verdrängung von pathogenen Keimen, antimikrobielle Faktoren Immunfunktion: Immunsystementwicklung, Induktion von IgA Metabolische Funktion: Synthese von Vitaminen, Interaktion mit Stoffwechsel, «Bioreaktor»: stellen Energie aus Nahrung zur Verfügung Signaling between the intestinal microbiota, the host. and incoming pathogens. 1) Molecules produced by the microbiota can have effects on pathogens. For instance, autoinducer 3 (AI-3) produced by the intestinal microbiota can activate enterohemorrhagic Escherichia coli (EHEC) virulence. 2) Pathogens can also produce signaling molecules that may affect the intestinal microbiota. Pathogen-produced AI-3 may affect commensal gene expression. 3) Signals produced by commensals can affect host cells. For example, B. thetaiotaomicron can produce a diffusible signal that induces host epithelium surface fucosylation. 4) Host-produced molecules can affect commensals. Host-produced norepinephrine can impact the composition of the enteric microbial community. 5) Pathogens can produce molecules that can be sensed by the host. For example, bacterial acyl-homoserine lactones have been shown to possess immunomodulatory activities. 6) Host cells can produce molecules sensed by pathogens. One example is EHEC sensing of host-produced epinephrine and norepinephrine. 7) Different species of commensals can interact with each other. For instance, colonization of mice with B. thetaitaomicron and M. smithii caused an increase in the bacterial density achieved when compared with colonization by each species alone. The question mark indicates that it is currently not known whether these interactions are of purely metabolic nature or are achieved through the production of bona fide signal molecules. Grenham et al. Front Physiol. 2011; 2: 94.

Zusammensetzung der Mikrobiota beeinflusst durch Gene Alter Geschlecht Umwelt Stress Ernährung Antibiotika Medikamente Sommer et al., Nature Reviews 2013

Mikrobiom: Bakterienspezies Anteil > 90% Bacteroidetes spp. Bacteroides und Prevotella Firmicutes spp. vor allem Ruminococcus-, Lactobacillus- und Clostridiumarten

Einfluss von Darmbakterien auf Adipositas Kopfzeile 09.11.2018 Einfluss von Darmbakterien auf Adipositas Dünne Menschen haben ↑ Bacteroidetes und ↓ Firmicutes (Eubacterium rectale) im Stuhl dieses Verhältnis wird durch eine Diät verändert Dickmachende Bakterien: höhere Kapazität Energie aus der Nahrung aufzunehmen Die Firmicutes (lat. firmus „stark“, cutis „Haut“) bilden einen artenreichen Stamm innerhalb der Domäne der Bakterien. Die Firmicutes bilden zusammen mit den Actinobacteria die große Gruppe der Gram-positiven Bakterien. Sie unterscheiden sich von den Actinobakterien jedoch unter anderem durch ihren niedrigeren GC-Gehalt. Viele können widerstandsfähige Endosporen bilden, einige leben phototroph, manche Arten syntroph, andere spielen als Krankheitserreger eine wichtige Rolle. Heute zählt man zu den Firmicutes die Klassen der Bacilli (überwiegend aerob) Clostridia (anaerob bis aerotolerant) und Mollicutes (zellwandlose Parasiten). Wichtige Vertreter findet man unter anderem in den Gattungen Streptococcus, Lactococcus, Lactobacillus, Mycoplasma, Bacillus und Clostridium. Turnbaugh et al; Nature 2006 Ley et al, Nature 2006 Di Baise et al; Mayo Clin Proc 2008 Bäckhed et al; PNAS 2004 Fusszeile

Liste nicht-infektiöser Krankheiten, welche mit der Bakterienflora assoziiert werden: IBD Metabolic Syndrome IBS

Die Stuhltransplantation

Stuhltransplantation-Geschichtliches 4. Jhdt n. Chr. : China: Ge Hong „Handbuch der Notfallmedizin“ (Lebensmittelvergiftung und schwere Diarrhoe) Anfang 20.Jhdt: Kamel-Fäzes zur Behandlung Diarrhoe bei Beduinen 1958 erstmals b. pseudomembranöser Kolitis verwendet

FMT - Vorgehen • eine kleine Menge Stuhl genügt!

FMT - Vorgehen

Vavricka, Schweizerisches Medizinisches Forum 2015 Und wird überwuchert durch pathogene Keime. Ein blühendes Darmökosystem… …wird durch Antibiotika zerstört. Probiotika (Gabe von guten Bakterien) Präbiotika (fördern Wachstum guter Bakterien) Stuhltransplantation (Transplantation des Ökosystems) Vavricka, Schweizerisches Medizinisches Forum 2015

Stuhltransplantation- wann wurde es eingesetzt? Darm-GvHD Smits LP et al. Gastroenterology. 2013 Sep 6

Ausblick in die Zukunft

Eine von zehn Personen nimmt ein Psychopharmakum  

Fermentierte Milchprodukte und Probiotika modulieren die Hirnaktivität Gesunde Frauen FMPP (n=12) 2x/d: Bifidobacterien, Streptokokken, Lactobacillen Nichtfermentierte Milchprodukte (n=11), controls Changes in gut microbiota have been reported to alter signaling mechanisms, emotional behavior, and visceral nociceptive reflexes in rodents. However, alteration of the intestinal microbiota with antibiotics or probiotics has not been shown to produce these changes in humans. We investigated whether consumption of a fermented milk product with probiotic (FMPP) for 4 weeks by healthy women altered brain intrinsic connectivity or responses to emotional attention tasks. Methods Healthy women with no gastrointestinal or psychiatric symptoms were randomly assigned to groups given FMPP (n = 12), a nonfermented milk product (n = 11, controls), or no intervention (n = 13) twice daily for 4 weeks. The FMPP contained Bifidobacterium animalis subsp Lactis, Streptococcus thermophiles, Lactobacillus bulgaricus, and Lactococcus lactis subsp Lactis. Participants underwent functional magnetic resonance imaging before and after the intervention to measure brain response to an emotional faces attention task and resting brain activity. Multivariate and region of interest analyses were performed. Results FMPP intake was associated with reduced task-related response of a distributed functional network (49% cross-block covariance; P = .004) containing affective, viscerosensory, and somatosensory cortices. Alterations in intrinsic activity of resting brain indicated that ingestion of FMPP was associated with changes in midbrain connectivity, which could explain the observed differences in activity during the task. Conclusions Four-week intake of an FMPP by healthy women affected activity of brain regions that control central processing of emotion and sensation. No intervention (n=13) Messung der Gehirnaktivität aller Teilnehmerinnen mittels MRT während die Probandinnen Gesichter von Schauspielern betrachteten, die ängstlich oder wütend aussahen. Aktivität in den Emotions-verarbeitenden Gehirnarealen in Probiotika-Gruppe reduziert In den anderen beiden Gruppen hatte sich die Gehirnaktivität dagegen nicht verändert Tillisch et al; Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity. Gastroenterology. 2013 Jun;144(7):1394-401

Einfluss von Darmbakterien auf die Psyche Kopfzeile 09.11.2018 Einfluss von Darmbakterien auf die Psyche Labormäuse, die mit Fleisch ernährt werden haben eine veränderte bakterielle Zusammensetzung im Darm als vegetarisch ernährte Mäuse Höhere Lernfähigkeit und weniger ängstlich Labormäuse, die mit L. rhamnosus gefüttert werden, sind weniger ängstlich und kämpferischer Die Firmicutes (lat. firmus „stark“, cutis „Haut“) bilden einen artenreichen Stamm innerhalb der Domäne der Bakterien. Die Firmicutes bilden zusammen mit den Actinobacteria die große Gruppe der Gram-positiven Bakterien. Sie unterscheiden sich von den Actinobakterien jedoch unter anderem durch ihren niedrigeren GC-Gehalt. Viele können widerstandsfähige Endosporen bilden, einige leben phototroph, manche Arten syntroph, andere spielen als Krankheitserreger eine wichtige Rolle. Heute zählt man zu den Firmicutes die Klassen der Bacilli (überwiegend aerob) Clostridia (anaerob bis aerotolerant) und Mollicutes (zellwandlose Parasiten). Wichtige Vertreter findet man unter anderem in den Gattungen Streptococcus, Lactococcus, Lactobacillus, Mycoplasma, Bacillus und Clostridium. Bravo et al, Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 16050-5 Fusszeile

Einfluss von Darmbakterien auf die Psyche Kopfzeile 09.11.2018 Einfluss von Darmbakterien auf die Psyche Menschen, die Lactobacillus helveticus und Bifidobacterium longum zu sich nahmen, bewiesen Stärke in einem Psychotest. Gefängnisinsassen, welche Probiotika zu sich nehmen sind weniger aggressiv Patienten mit chronischem Erschöpfungssyndrom haben weniger Angstzustände wenn sie täglich Lactobacillus casei einnehmen (finanziert durch “functional food” Hersteller, n=39). Messaoudi M et al.: Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Br. J. Nutr. 2011; 105: 755–764. Zaalberg A et al; Effects of nutritional supplements on aggression, rule-breaking and psychopathology among young adult prisoners. Aggress Behav 2010; 36: 117-26 Die Firmicutes (lat. firmus „stark“, cutis „Haut“) bilden einen artenreichen Stamm innerhalb der Domäne der Bakterien. Die Firmicutes bilden zusammen mit den Actinobacteria die große Gruppe der Gram-positiven Bakterien. Sie unterscheiden sich von den Actinobakterien jedoch unter anderem durch ihren niedrigeren GC-Gehalt. Viele können widerstandsfähige Endosporen bilden, einige leben phototroph, manche Arten syntroph, andere spielen als Krankheitserreger eine wichtige Rolle. Heute zählt man zu den Firmicutes die Klassen der Bacilli (überwiegend aerob) Clostridia (anaerob bis aerotolerant) und Mollicutes (zellwandlose Parasiten). Wichtige Vertreter findet man unter anderem in den Gattungen Streptococcus, Lactococcus, Lactobacillus, Mycoplasma, Bacillus und Clostridium. Rao AV A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of a probiotic in emotional symptoms of chronic fatigue syndrome. Gut Pathogens 2009; 1: 6. Fusszeile

Danke für Ihre Aufmerksamkeit! v v Danke für Ihre Aufmerksamkeit!