Endokrinologie Teil VI (Sexualhormone) Christian Grimm, PhD Pharmakologie f. Naturwissenschaften & Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM) 1

Sexualhormone - Androgene (männl. Sexualhormone) und Gestagene/Estrogene (weibl. Sexualhormone) Ausgangssubstanz f. die Biosynthese ist: Cholesterol Bildungsorte: Gonaden (Hoden und Ovarien), Placenta, Nebennieren

Steroidhormone

Steroidhormone

Estrogene - Natürl. vorkommende Estrogene: 17-b-Estradiol, Estron, Estriol

Estrogene - Natürl. vorkommende Estrogene: 17-b-Estradiol, Estron, Estriol

Estrogene - Natürl. vorkommende Estrogene: 17-b-Estradiol, Estron, Estriol Estron: 1929 zeitgleich von Doisey und Butenandt in kristalliner Form isoliert

Estrogene - Natürl. vorkommende Estrogene: 17-b-Estradiol, Estron, Estriol Estron: 1929 zeitgleich von Doisey und Butenandt in kristalliner Form isoliert Estrogene regulieren zusammen mit Gestagenen (Progesteron) im weibl. Organismus u.a. die Embyonalentwicklung, die neuroendokrine Steuerung des weibl. Zyklus, die Vorbereitung des Fortpflanzungstrakts für die Fertilisation und Implantation sowie zentrale metabolische Vorgänge Ausprägung sek. weibl. Geschlechtsmerkmale Sexualunspezifische Wirkungen: Förderung der Resorption von Calcium aus dem Darm und Einbau in die Knochen; Senkung des Cholesterinspiegels (antiatherogener Effekt!)

Gestagene Gestagene (Gelbkörperhormone): Progesteron, Pregnenolon, Pregnandiol synthetische Gestagene = Progestine (Progestagene) Progesteron ist, zusammen mit Estradiol, ein zentraler Faktor der neuroendokrinen Steuerung des weiblichen Zyklus Progesteron steuert den cycl. Auf- und Abbau des Endometriums (Gebärmutterschleim-haut) im Verlauf des Menstruationszyklus mit Progesteron ist an der Regulation nahezu aller Vorgänge der weibl. Reproduktion beteiligt: Eitransport, Vorbereitung des Endometriums f. die Nidation, Zusammensetzung und Beschaffenheit des Tuben-, Uterus- und Zervikalsekrets, schwangerschaftserhaltende Wirkung bei vorzeitigem Absinken der Progesteronsekretion kommt es zum Schwangerschaftsabbruch Sexualunspezifische Wirkungen: Stimulation der Lipoproteinlipase und Fetteinlagerung; Erhöhung der Körpertemperatur in der 2. Hälfte des Zyklus Endometrium = Gebärmutterschleimhaut

Androgene - Androgene werden hauptsächlich in den Leydig-Zwischenzellen des Hodens gebildet, aber auch in den Nebennieren und im Ovar Im Ovar (Thecazellen) gebildete Androgene: Androstendion und Dehydroepiandrosteron (DHEA) Beim Mann: vorwiegend Testosteron/Dihydrotestosteron (DHT) = 5α-Dihydrotestosteron Ausprägung sek. männl. Geschlechtsmerkmale: Bartwuchs, Stimmbruch usw. Ausbildung männl. Geschlechtsorgane Funktion der Geschlechtsdrüsen (Prostata, Samenblasen), Spermienreifung Sexualunspezifische Wirkungen: Eiweiss-aufbauende Wirkung, Beschaffenheit der Muskulatur, Haut, Wirkung auf Knochenreifung (verstärkt Knorpel- und Knochenneubildung)

Steroidhormone

Dihydrotestosteron (DHT, Androstanolon) DHT wird durch das Enzym 5a-Reduktase aus Testosteron gebildet DHT ist die biologisch aktivste Form des Testosterons (in vielen Organen ist DHT das eigentlich wirksame Androgen) Funktion und NW von DHT entsprechen denen seines Prohormons Testosteron Immer mehr Bodybuilder verwenden DHT um ihren Testosteronspiegel weit über das natürliche Limit zu bringen DHT stimuliert das Wachstum der Prostata; wird die Funktion von DHT gehemmt, so führt dies zu einer Verkleinerung der Prostata. Diese Therapieform wird häufig bei der benignen (gutartigen) Prostatahyperplasie (BPH) eingesetzt (z.B. Finasterid) Die androgenetische Alopezie (erblich bedingter Haarausfall), ist bei Männern sehr weit verbreitet. Sie bezeichnet die genetisch bedingte Empfindlichkeit der Haarwurzeln gegenüber DHT

Androgenüberschuss bei Frauen häufigste Ursache: polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS) Symptome: fehlender Follikelsprung, Amenorrhoe (ausbleibende Menstruationsblutung), Hirsutismus (vermehrte Behaarung nach männlichem Verteilungsmuster) und multiple Zysten an den Eierstöcken, Spätfolgen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes

Androgenüberschuss bei Frauen häufigste Ursache: polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS) Symptome: fehlender Follikelsprung, Amenorrhoe (ausbleibende Menstruationsblutung), Hirsutismus (vermehrte Behaarung nach männlichem Verteilungsmuster) und multiple Zysten an den Eierstöcken, Spätfolgen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes

Androgenüberschuss bei Frauen häufigste Ursache: polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS) Symptome: fehlender Follikelsprung, Amenorrhoe (ausbleibende Menstruationsblutung), Hirsutismus (vermehrte Behaarung nach männlichem Verteilungsmuster) und multiple Zysten an den Eierstöcken, Spätfolgen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes Frida Kahlo: Selbstbildnis, 1945

Regulationsketten verschiedener Hormone Release factors Release inhibiting factors

Steroide und Doping

Steroide und Doping Kristin Otto: DDR-Schwimmerin

Steroide und Doping Kristin Otto: DDR-Schwimmerin

Designer-Steroide - NW Männer und Frauen: Schwere Akne (Gesicht, Rücken) Leber Schäden Probleme mit der Harnblase Bluthochdruck und Herzerkrankungen Blutgerinselbildung, Herzinfarkt Impotenz Gelenkschmerzen Aggressives Verhalten Männer: Prostatavergrösserung Hodenverkleinerung Verringerung der Spermienzahl Haarausfall Kopfschmerzen Frauen: Brustverkleinerung Vermehrte Gesichts- und Körperbehaarung Tiefere Stimme Menstruationsprobleme

Reproduktionsorgane

Männl. Reproduktionsorgane und Spermatogenes Hoden, Nebenhoden (Epididymis), Samenleiter, Samenblasen, Prostata, und Urethra 1) Embryonalzeit und frühe Kindheit: Fetalzeit/frühe Kindheit: Samenkanälchen des Hodens (Sertoli-Zellen, zwischen denen die Spermatogonien sitzen) im Ruhestadium Die Leydig-Zellen (Testosteronbildung) bilden sich zurück (sind von anderen Bindegewebszellen histologisch nicht zu unterscheiden) Sertoli-Zellen: Stützzellen der Hodenkanälchen bilden die so genannte Blut-Hoden-Schranke Bildung von Inhibin: Regulierung der Spermatogenese/negative Rückkopplung

Spermatogenese: Sertoli- und Leydig-Zellen 2) Pubertät: Spermatogonien nehmen die mitotische Vermehrung wieder auf (Kontakt mit Basalmembran bleibt zunächst erhalten) LH aus der Hypophyse stimuliert die Leydig-Zellen und FSH die Sertolizellen; Testosteronspiegel steigt an; unter der Wirkung von FSH und Testosteron setzt die Spermatogenese ein Verschiedene Stadien: Spermatozyten I (diploid, 1. Reifeteilung), Spermatozyten II (haploid, 2. Reifeteilung), Spermatiden (haploid), Spermien (haploid) erst in den Nebenhoden erwerben die Spermien die Fähigkeit zur Eigenbeweglichkeit Gesamtsekret: pH 7.2-7.8, 4-6ml, 40-250 Mio Spermien Meiose = Reifeteilung

Spermatogenese: Sertoli- und Leydig-Zellen Meiose = Reifeteilung

Weibl. Reproduktionsorgane Eierstock (Ovar), Eileiter, Uterus (Gebärmutter), Cervix uteri (Gebärmutterhals), Vagina

Weibl. Reproduktionsorgane “Scanning electron micrograph of an egg with many human sperm bound to its surface. Whereas the egg is immotile, the sperm are highly motile. Although many sperm are bound to the egg, only one will fertilize it”.

Weibl. Reproduktionsorgane “Scanning electron micrograph of an egg with many human sperm bound to its surface. Whereas the egg is immotile, the sperm are highly motile. Although many sperm are bound to the egg, only one will fertilize it”. Karl Ernst von Baer: Entdecker der Eizelle De ovi mammalium et hominis genesi, Leipzig 1827

Weibl. Reproduktionsorgane “Scanning electron micrograph of an egg with many human sperm bound to its surface. Whereas the egg is immotile, the sperm are highly motile. Although many sperm are bound to the egg, only one will fertilize it”. Karl Ernst von Baer: Entdecker der Eizelle De ovi mammalium et hominis genesi, Leipzig 1827

Oogenese = Entwicklung einer befruchtungsfähigen Eizelle 1) Proliferation: Oogonien vermehren sich durch mitotische Teilung in der Rindenzone des embryonalen! Ovars Anzahl der Oogonien erreicht im 5. Monat mit etwa 7 Mio. ihr Maximum 2) Bildung von Primordialfollikeln: Ab der 20. Woche werden einzelne Eizellen an der Mark-Rinden-Grenze des Ovars mit einer einschichtigen Lage aus Follikelepithelzellen umgeben 3) Arretierung der ersten Reifeteilung: Follikelepithelzellen: bilden eine Meiose-inhibierende Substanz, durch die die erste Reifeteilung arretiert wird Die gepaarten Chromosomen dekondensieren und treten in ein Ruhestadium ein (kann bis zu 40 Jahre dauern!) 4) Follikelwachstum: Nach der Pubertät: in jedem Zyklus reift ein (führender) Follikel bis zur Ovulation heran - Von den urspr. 7 Mio Eizellen sind zu Beginn der Pubertät noch 50000 vorhanden, von denen nur etwa 400-500 ovuliert werden

Befruchtung Nur etwa 100 Spermien schaffen es bis zur Eizelle!; das Spermium, das es als erstes schafft in die Eizelle vorzudringen, befruchtet die Eizelle (Akrosom, hydrolysierende Enzyme) Am ersten Tag nach der Befruchtung verschmelzen die beiden Kerne; Beginn der 1. Teilung Während des Transports durch den Eileiter setzen sich die Teilungen fort, Zwei-, Vier, Achtzellstadium etc. Tag 5-6: Mit einer Zellzahl von 32 bis 58 beginnt sich die Blastozyste zu bilden, indem sich die außen liegenden Zellen zum umhüllenden Trophoblast und die inneren Zellen zum Embryoblast (innere Zellmasse) differenzieren Beginn der Nidation; Die sich einnistende Blastozyste schüttet das Hormon hCG (humanes Choriongonadotropin) aus; Stimulation des Gelbkörpers und Progesteronproduktion “Scanning electron micrograph of an egg with many human sperm bound to its surface. Whereas the egg is immotile, the sperm are highly motile. Although many sperm are bound to the egg, only one will fertilize it”.

Menstruationszyklus Erste Zyklushälfte: Estradiol Zwischen 12. und 14. Tag wird der Eisprung durch einen Abfall des Estrogenspiegels und einen Anstieg der Hormone FSH und LH ausgelöst Nach der Ovulation wird vermehrt Progesteron gebildet; Hemmung der FSH und LH Produktion Maximalwerte ca. 8 Tage nach Ovulation Ohne Konzeption wieder Abfall der Progesteronkonz. Endometrium = Gebärmutterschleimhaut hCG???

Östrogensynthese des Follikels Im Verlauf der Follikelreifung produziert die gefäß- und zellreiche Theca interna Androgene, die über Diffusion durch die Basalmembran in die Granulosazellen gelangen und dort zu Estrogen aromatisiert werden.

Orale Kontrazeptiva Orale Kontrazeptiva sind Hormonpräparate bestehend aus unterschiedlichen Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen (mit Ausnahme der Minipille, die nur ein Gestagen enthält).

Orale Kontrazeptiva - Wirkungsmechanismen Einphasenpräparate: Estrogen senkt die Sekretion von FSH, das für die Reifung der Follikel zuständig ist. Auf diese Weise unterdrückt es den Eisprung, während das Gestagen die Befruchtung und Einnistung einer Eizelle verhindert, sollte es doch zu einem Eisprung gekommen sein - Unterdrückung des Eisprungs - Verhinderung der Einnistung des Eis - Hemmung des Penetrationsvermögens der Spermien durch Viskositätserhöhung des Gebärmutterschleims Sequenzpräparate (Zwei- oder Dreiphasenpräparate): Estrogen- und Gestagendosis variiert in zwei oder drei Phasen innerhalb des monatlichen Einnahmezyklus - Wirkung vorwiegend als Ovulationshemmer - Einwirkung auf Gebärmutterschleimhaut entfällt (weniger zuverlässig als klassische Kombinationspräparate) Minipille: (z.B. Desogestrel = Gestagen; Estrogen-frei!) Die Wirkung beruht vor allem auf der Viskositätserhöhung der Gebärmutterschleimhaut. Sie hemmen den Eisprung nicht und sind deutlich weniger gut wirksam als Ein- bzw. Zweiphasenpräparate

Orale Kontrazeptiva - Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegenüber Wirkstoff oder Hilfsstoff Arterielle oder venöse Thrombosen oder Thromboembolien Vorliegen eines Risikofaktors oder das Aufeinandertreffen mehrerer Risikofaktoren für venöse oder arterielle Thrombosen Zerebrovaskulärer Insult Herzinfarkt Schlaganfall Schwere Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen Schwere Leberinsuffizienz, Lebertumore Diabetes mellitus mit Gefässveränderungen Pankreatitis Bestehende oder vermutete maligne Erkrankungen der Genitalorgane oder der Brust Unerklarte vaginale Blutungen Schwangerschaft und Stillzeit

Prolactin (LTH) - Prolactin ist ein Polypeptid (199 As) - Prolactin oder laktotropes Hormon (PRL, LTH) wird im Hypophysenvorderlappen (HVL = Adenohypophyse) gebildet - Sekretion von Prolactin wird inhibiert durch Dopamin - Prolactin stimuliert Reifung der Milchdrüsen im Verlauf der Schwangerschaft und stimuliert die Milchproduktion nach der Geburt (Laktation) 199 Aminosäuren

Oxytocin - Neuropeptid - Oxytocin = Hormon des Hypophysenhinterlappens (HHL = Neurohypophyse); wird gebildet in den magnozellulären Neuronen des supraoptischen Nukleus und des paraventrikuären Nukleus; wird in der Neurohypophyse freigesetzt - wichtige Rolle beim Geburtsprozess; starke Oxytocin-Freisetzung unmittelbar vor der Geburt; dabei lost der Eintritt der Fruchtblase in die Cervix die schlagartige Freisetzung vorgeformten Oxytocins aus (Ferguson-Reflex) - Oxytocin wird eingesetzt zur Auslösung von Wehen und Geburtseinleitung - Knockoutmäuse haben allerdings keine Geburts-Schwierigkeiten - Milchfluss (Milchejektion) aus den Milchdrüsen unterbunden! - Einfluss auf das Verhalten (Kosfeld et al., Nature 2005)

Oxytocin