K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Intensive Outpatient Treatment of Children with Diabetes Thomas Danne, Diabetes-Zentrum für Kinder und Jugendliche Kinderkrankenhaus auf der Bult, Hannover Biannual Conference of the Barbara Davis Center for Childhood Diabetes July 12 – 16, 2008 Keystone Colorado

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Hannover This is Hannover, Germany

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus In good centers a good HbA1c is present in patients with short and long diabetes duration mean HbA1c of patients with a diabetes duration below 3 years mean HbA1c of patients with a diabetes duration above 3 years R=0.83 p< R=0.77 p<0.001 Danne et al. (2001) Diabetes Care

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus ,2 0,4 0,6 0, HbA1c (3-12mo) < 7.5% (n=112) 12.4 HbA1c (3-12mo) > 7.5% (n=109) p<0.03 diabetes duration (years) probability for remaining free of retinopathy Mean HbA1c during the first year (3 to 12 months) of DM and later development of background retinopathy Berlin Retinopathy Study

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Health policy and reimbursement Treatment targets Insulin therapy Team and education Networking What factors play a role for Succesful Intensive Outpatient Management of Children with Diabetes?

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Health policy – the German situation Demonstration in Berlin, March 13, 2008

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus No added value of insulin analogs? On February 21st, 2008 the German GBA (health policy group) has recommended no further reimbursement for rapid acting analogues in Germany A previous Health Technology Assessment by the IQWiG Institute found no added value compared to regular human insulin in type 1 diabetes Unless the German Health Ministry decides not to pass this bill in April modern insulins will not be reimbursed as long as they remain 20-30% more expensive than human insulin How did this happen ?

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus How many studies were included in the IQWiG report ? How many comments were dealt with for the final IQWiG-report? Of 400 submitted comments to the preliminary report only 17 were presented at the expert hearing and 37 comments were mentioned in the final report According to work plan classified as not relevant 1255 (not analysed in full text (abstract only)) Acording to workplan judged as not relevant 29 (analyzed full text) Total search: 1102 publications 302 duplicates study duration not sufficient 2 wrong primary endpoints 12 no RCT 2 no predefined targeted intervention 2 no relevant taget criteria 1 not in predfined language of publication 1 no full publication available 2Aspart 1Glulisin 6Lispro baseline used in IQWiG report

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus InstitutionMDICSIIChildren and Adolescents IQWIG Cochrane CCOHTA NICE How many studies were included in the Cochrane-Analysis, the Canadian HTA (CCOHTA) and the English Guideline (NICE) compared to the IQWiG-final report ? Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA) final draft July, 2006 English National Institute for Health and Clinical Excellence NICE:

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Source: Calculated on the base of data of SAP BW/ IMS ® Health, pharmacy and clinical market, MAT November 2006 (Basis: sale in millions of units) In the European perspective Germany has a particular low percentage of insulin analogues: are we saving money or slowing advances in therapy ?

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus What is the best insulin therapy for children ?

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Higher HbA1 in Adolescents with Premixed Insulin 8.1±0.1339CSII 8.2±0.0926Basal Bolus 8.2±0.268Thrice daily 7.9±0,1*296Twice daily Free Mix 8.6± Twice daily Pre Mix 8.2±0.1309Regimen Miscellaneous HbA1c (Mean± SEM) NDifferent Insulin regimens in 2098 adolescents (11 to 18ys) (mean age 14.5 years, diabetes duration 6 years) De Beaufort et al. (2007): Continuing Stability of Center Differences in Pediatric Diabetes Care: Do Advances in Diabetes treatment Improve the Outcome ? Diabetes Care 30: P<0.0001

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Regular Insulin and Short Acting Insulin can be used alternatively depending on the meal plan Regular-Insulin NPH-Insulin / longacting analog Rapid acting analog Meal school no school

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus 840 adolescents with type 1 diabetes (49,8 %female) from 7 German pediatric diabetes centers representing 72 % of their patients aged 11 to 18 years age: 14,6 ± 2,0 years diabetes duration: 5,9 ± 2,0 years Center-adjusted HbA1c in the German MAD- Trial and Basal insulin N = Type of Basalinsulin CSIISemilenteNPH Glargi n Adjusted HbA1c (%) , Mean HbA1c 7, , , no significant mean differences 26% Semilente 27% NPH 32% Glargin 15% CSII Diabetes 53; Suppl.1 (2004)

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus MAD-Study: HbA1c with same method (Metrika) HBA1C METRIKA 13,0012,5012,0011,5011,0010,5010,00 9,509,008,508,007,507,00 6,506,005,50 5,00 Frequency Mean = 7,79 1,49 % N = N = Centre HBA1C METRIKA All Patients By centre Significant difference between centres p<0.001 MAD-Study– Danne, Lange et. al

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus 6,5 6,7 6,9 7,1 7,3 7,5 7,7 7,9 8,1 8,3 8,5 Center # 1/2Center # 3/4/5Center # 6/7 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2 HbA1c (%) Prandial/ Basal-Ratio good, average, poor center - HbA1c (%) Prandial/Basal-Ratio High Percentage of Basal Insulin = Poor HbA1c ? Poor HbA1c ?

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Daily insulin requirement Insulin dose (U/kgBW/day) Children0,8 – 1,0 Adolescents1,2 – 0,8 Adults0,6 – 0,7 Basal insulin requirement0,3 – 0,40

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Prerequisite for Basal-Bolus: adjusting insulin to food The insulin dose and action profile needs to be balanced against the expected carbohydrate intake Quantitation of carbohydrate: e.g. Grams, Exchanges, Portions/Servings The Influence of other nutriteints on glycemic control and long-term prognosis eg fat, fibre, sucrose The impact and psychological effect of dietary counselling methods Areas of controversary ISPAD Consensus Guidelines

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Grüßer et al., Kirchheim publishing company 2005 Estimation of carbohydrate content: list of servings symbolising 1 cabohydrate unit (KE)

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Prandial insulin dose Insulin per CHU / 10g CH Morning1,5 – 2,5(3+) Lunch1,0 – 1,5 Dinner1,5 – 2,0 Bedtime0,5 –1,0 Small children and during the remission phase regularly need less than 1U per 10g CH CH = Carbohydrate

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus example-plan of a 9year old girl NightBedtimeEveningLunchMorning , , ,75 3 / 1 02 your Standard dose of longacting insulin (U) 46 your Standard dose of shortacting insulin (U) 1,01,5your CH-rule: for 10g CH you inject (U) 3 / 13 / 1 / 1your standard CH-distribution remark: bedtime glucose < g CH; < g CH; < g CH 100 your target (mg/dl) 5040your BG-rule: one unit of regular insulin lowers your blood glucose name: Marlene D., 9 years weight: 30 (kg) physician: Dr.Danne date:

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Number of outpatient visits and average HbA1c 8,2 8,3 7,9 8,1 7,5 7,9 7,7 7,8 8,7 8,3 99 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9, Outpatient visits in the year and number of patients Median of HbA1c of the patients Mean number of visits: 6.0 (1 - 13) n = Kinderkrankenhaus auf der Bult (n=468)

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Children with diabetes need age appropriate education for a good quality of life and a dedicated team…

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Hürter & Travis: Einführungskurs für Kinder und Jugendliche mit Diabetes mellitus, 3. Auflage 1984 Zuppinger et al.: Du und ich sind zuckerkrank, 1980 The past in diabetes education of children

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Age appropriate education and care: adolescents parents teachers children

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Diabetes Buch für Kinder, P. Hürter et al., Kirchheim Verlag Example of structured education for 6 to 12year olds: the Jan-Program… Age appropriate Positive choice of words Playful exercises Examples of everyday life

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Diabetes bei Jugendlichen: ein Schulungsprogramm, K. Lange et al., Kirchheim publishing company …and the Adolescent program for 12 and above More abstract exercises More theoretical background More assignment of responsability Experiment: How does your favorite ice cream affect blood glucose ?

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Results of pediatric CSII therapy In Europe

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Reading out the pump memory: an electronic logbook of pump therapy

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Indications for CSII in the European Pedpump Survey Recurrent Hypoglycemia n=338 Flexibility/Lifestyle n=292 High HbA1c n=265 Dawn Phenomenon n=131 Needlephobia n=54

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus R = Average number of daily boluses Centrally determined HbA1c (%) N1086 Age (years) Diabetes Duration (ys) CSII Duration (ys) Low number of daily boluses is associated with poorer HbA1c Danne et al, Diabetologia (2008); epub

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Demographic data of patients in relation to average daily bolus number. Bolus per day< >12 n Age (years) a 17 (5)16 (16)13 (18)12 (19)11 (17) Number of severe hypoglycaemic episodes Number of DKA episodes Diabetes duration (years) 11.2 (10.8)6.3 (18.8)5.7 (17.1)4.9 (15.4)3.6 ( 17.5) CSII duration (years) 4.1 (3.0)2.2 (14.2)1.6 (9.4)1.7 (7.4)1.5 (4.9) Insulin dose (U/kg/day) 0.75 ± ± ± ± ± 0.64 Average number of daily boluses 1.8 ± ± ± ± ± 1.9 HbA 1c (%)10.4 ± ± ± ± ± 0.9

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus R = % Bolus of total daily dose central HbA1c Higer Percentage of Bolus vs. Basal is associated with better HbA1c Danne et al, Diabetologia (2008); epub

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Percent of Basal Insulin of total dose in CSII (%) AgegroupNMean (%) Standard Deviation Total Preschool Prepubertal Adolescent Significant differences between groups p<0.001 Danne et al, Diabetologia (2008); epub

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Changes in Insulin Therapy Kinderkrankenhaus auf der Bult n = 339 n = 425n = 521n = 458n = 471n = 510n = 530 n = ,9 3,9 1, ,6 39,4 43, Proportion of patients in % Conventional two injection therapy Intensived Insulin Therapy (MDI) 53 43, n = 589 1,1 CSII

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Insulin Therapy in Different Age Groups Kinderkrankenhaus auf der Bult, Hannover, Germany (n=545)

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Improvement of glycemic control: Levels of HbA1c Proportion of patients (%) Individual yearly median of HbA1c (norm %)

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Insulin Therapy MDI vs. CSII HbA1c by frequencies HbA1c by age MDI CSII 13,7±4.15,3±4.17,6± ,1±4.9 5,6±3.9 7,5±0, MDI CSII AgeD-Duration Sevre Hypo´s HbA1C Kinderkrankenhaus auf der Bult 2006 (n=545) MDI CSII

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus The Future part 1: Glucose Sensors in Outpatient Management Backside of arm Abdomen

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Expectations and Caveats Quotes from Navigator patients …. Why do my sensor values not match my blood glucose values ? Great then I will never have to do a blood glucose again! This gives me a completely new perspective on when I eat and how I choose my food.

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus The new information with CGM: Glycemic variability Comparison blinded FreeStyle Navigator vs. HbA1c Glucose Mean vs. HbA1c Glucose S.D. vs. HbA1c r=0.801 p< r=0.675 p= German Diabetes Association 2008

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus The new information with CGM: Hypoglycemia Comparison blinded FreeStyle Navigator vs. HbA1c Proportion of time hyperglycemic vs. HbA1c r=0.772 p= r= p= Proportion of time hypoglycemic vs. HbA1c German Diabetes Association 2008

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus France 04 ONSET Hannover Vienna Leipzig Angers Warsaw The Pediatric ONSET – Study prospective, multicenter, randomised 160 Patients 5 European pediatric centers 2007 bis 2009 study period 1 year from T1D onset Parameter: HbA1c, C-Peptide, Glucose-Profiles, Safety, Quality of Life

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Learning to live with diabetes with biofeedback on your glucose values

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Tobias, 3 years, T1D since 6 months, HbA1c 6.0% ONSET

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus The Future Part II Networking in Pediatric Outpatient Care

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus EU funding of the Public Health Agency (PHEA) regarding: Health information (HI 2007) 1.7 Supporting the exchange of information and experience on good practice Kick-Off April 2008 Duration 36 Months SWEETs main objective is to improve secondary prevention, diagnosis and control of Type 1 and 2 diabetes in children and adolescents by supporting the development of Centres of Reference (CORs) for paediatric and adolescent diabetes services across the EU. Better control in Paediatric and adolescent diabete s : w orking of cr e ate C e ntre s of Reference

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus Czech Republic France Germany Greece Luxembourg Netherlands Poland Romania Sweden U.K. Darker colour higher icidence of type 1 diabetes

K INDER K RANKENHAUS AUF DER B ULT für Kinder und Jugendliche Akademisches Lehrkrankenhaus SCIENCE EDUCATION ADVOCACY All types of diabetes in children and adolescents 714 members 90 countries JOIN US !