1 EVIDENCE Ergebnisse der ersten prospektiven, randomisierten, kontrollierten Interferon-beta 1a –Vergleichsstudie 16-Monats-Daten EVidence for Interferon Dose-response: European-North American Comparative Efficacy Study H. Panitch et al., Neurology 2002, 59 : ; CMSC-Präsentation, San Diego 2003

2 EVIDENCE Studienzentren USA36 Zentren 443 Patienten B.Apatoff, B.Arnason, C.T. Bever Jr., C.Blake, D.Bourdette, J.Bowen, S.Brod, J.Carter, P.Coyle, A.Cross, P.Dunne, C. Ford, G.Garmany, D.Goodin, B.Hurwitz, N.Kachuck, M.Kaufman, C.Markowitz, D.Mattson, A.Miller, G.W.Mitchell, H.Moses, L.Myers, H.Panitch, M.A.Picone, K.Rammohan, P.Riskind, J. Rose, J.Rosenberg, H.Rossman, S.Schwid, J.Simsarian, W.Tyor, S.Van Den Noort, T.Vollmer, B.Weinshenker, J. Wendt. Kanada5 Zentren 73 Patienten P.OConnor,Y.Lapierre, L.Metz, J.Hooge, G. Rice. Europa15 Zentren 161 Patienten A.G.Beiske (Norwegen), T.Berger (Österreich), B.Brochet (Frankreich), A.S.Compston (GB), C.Confavreux (Frankreich), G.Edan (Frankreich, M.Färkkilä (Finnland), R.Hohlfeld (Deutschland), E.Mauch (Deutschland), K.M.Myhr (Norwegen), J.Palace (GB), E.Roullet (Frankreich), M.Sandberg (Schweden), M.K. Sharief (GB), C.A. Young (GB).

3 Nachweis der klinischen Überlegenheit von Rebif ® 44µg x3 im Vergleich zu Avonex ® gemäß Orphan Drug Act Aufhebung des Orphan Drug Status von Avonex ® Beschleunigte Rebif ® -Zulassung in den USA Nachweis der IFN-beta 1a-Dosisabhängigkeit EVIDENCE - Ziele

4 EVIDENCE - Studiendesign Prospektive, offene, Untersucher–geblindete randomisierte, kontrollierte, IFN-beta 1a Vergleichsstudie Behandlungsgruppen: Rebif ® 44µg x 3 s.c. / Woche Avonex ® 30µg x 1 i.m. / Woche Studiendesign und statistische Auswertung wurde vorab gemäß den Anforderungen des Orphan Drug Act mit FDA abgestimmt

5 Patienten Einschlusskriterien Schubförmige MS mit 2 Schüben in den vergangenen 2 Jahren EDSS Alter: Jahre > zwei T2- Herde im MRT stabiler klinisch neurologischer Befund über vier Wochen vor Studienbeginn

6 Patienten Ausschlusskriterien Interferon-Vorbehandlung Andere immunmodulatorische oder immunsuppressive Vorbehandlungen Steroidanwendung innerhalb von 28 Tagen vor dem ersten Studientag Schwere Allgemeinerkrankungen

7 Nachbeobachtung W 48 Wochen - 4 (Studientag 1) * 0 Rebif 44µg 3x/Woche sc n=339 n=338 Behandlungsphase zum primären Endpunkt 12 72* 60 EVIDENCE-Studiendesign Nachbeobachtung W 72 Avonex 30µg 1x/Woche im Randomisierung neurologische Untersuchungen alle 3 Monate (EDSS, FS) MRTmonatliche Patientenkontakte * W 48, 72 nur T2-MRT

8 Patientenverteilung über 72 Wochen Patientenauswahl 767 Randomisiert 677 Nicht Randomisiert 90 44µgx µgx1 338 Studie beendet 315 (93%) Studie beendet 319 (94%) ausgeschieden weiter behandelt 299 (88%) weiter behandelt 306 (91%) ausgeschieden W 72 W 48

9 Rebif n = 339 Avonex n = 338 Alter38,337,4p = 0,18 Dauer der MS (Jahre)6,56,7p = 0,59 Frauen74,9%74,6%p = 0,97 EDSS2,3 (2,0) p = 0,99 Schubrate, 2 Jahre2,6 (2,0) p = 0,44 Anzahl CU-MRT-aktive Läsionen 2,4 (1)2,9 (1)p = 0,89 Anzahl T2 aktive Läsionen1,2 (0)1,1 (0)p = 0,73 Anzahl T1 Gd+ Läsionen1,9 (0)2,5 (0)p = 0,51 Patienten mit CU-MRT-Aktivität 55,1 %54,8 %p = 0,94 Neurologische und Demographische Basisdaten (Median) Keine signifikanten Unterschiede in den Basisdaten der Behandlungsgruppen !

10 EVIDENCE Studienendpunkte Primärer Endpunkt: Relativer Anteil der schubfreien Patienten nach 24 Wochen (Odds Ratio) Sekundäre Endpunkte: Anzahl Combined Unique – Läsionen / Patient / Scan im MRT Schubrate T2 MRT - Aktivität Tertiäre Endpunkte Anzahl aktiver T1 Läsionen Relativer Anteil der Scans mit Aktivität Relativer Anteil der Patienten ohne Aktivität

11 Therapieeffekte auf die Schubaktivität

12 Hazard ratio 0,70 p = 0,002 Kumulative Schubwahrscheinlichkeit der Patienten (%) Avonex 30 g x1 Rebif 44 g x3 Kaplan-Meier Analyse Kumulierte Schubwahrscheinlichkeit (ITT) 56% 48%

13 Primärer Studienendpunkt: Relativer Anteil schubfreier Patienten Avonex ® Rebif ® HR Woche 24 Schubfreie Patienten 63,3 %74,9 % P= 0,001 0,63 Patienten mit Schub36,7 %25,1 % Woche 48 Schubfreie Patienten 52 %62 % P= 0,009 0,70 Patienten mit Schub48 %38 % Woche 72 Schubfreie Patienten 48 %56 % P= 0,003 0,70 Patienten mit Schub52 %44 % HR = Hazard Ratio, Cox proportional hazards model

14 Verdoppelung der Zeit bis zum ersten Schub 13,5 6,76,7 Rebif Avonex + 6,8 Monate Hazard Ratio 0,70, p=0,002; 40 th Percentile

15 Reduktion der Schubrate p=0,022 p=0,093 p=0, % -15% -17%

16 Anzahl der Patienten mit Schüben

17 Therapieeffekte auf die Progression der Behinderung

18 HR 0,93 (0,64-1,36) p=0,71 (bestätigt nach 3 Monaten), Cox Proportional Hazards Model 337 Zeit zur Progression der Behinderung um 1 EDSS Punkt (ITT)

19 Rebif 44Avonex Zeit zur Progression um 1 EDSS-Punkt (15 th %ile) Antei Patienten mit Progression (Bestätigt nach 3 Monaten) 16%17% Mittlere EDSS-Änderung (Median) Bandbreite 0 (0) -3,0 / 6,5 0,1 (0,0) -3,0 / 4,0 Mittlere AI-Änderung (Median) Bandbreite 0,3 (0) -12 / 56 0,4 (0) -6 / 30 Therapieeffekte auf die Progression der Behinderung

20 HR 0,93 (0,64-1,36) p=0,71 (bestätigt nach 3 Monaten), Cox Proportional Hazards Model 337 Einfluss auf Behinderung Rebif 44Avonex Zeit zur Progression um 1 EDSS-Punkt (15 th %ile) Antei Patienten mit Progression (Bestätigt nach 3 Monaten) 16%17% Mittlere EDSS-Änderung (Median) Bandbreite 0 (0) -3,0 / 6,5 0,1 (0,0) -3,0 / 4,0 Mittlere AI-Änderung (Median) Bandbreite 0,3 (0) -12 / 56 0,4 (0) -6 / 30 Bestätigte Progression um 1 EDSS, ITT

21 Therapieeffekte auf die MRT-Aktivität

22 MRT-Aktivität Woche 24 Anzahl Läsionen pro Patient und Scan (Mittelwert) Rebif vs. Avonex p <0,0001 für alle Parameter Anzahl Läsionen

23 MRT-Aktivität Woche 24 Anzahl Läsionen pro Patient und Scan (Median) Rebif vs. Avonex p <0,001 für alle Parameter Anzahl Läsionen

24 MittelwertMedian p <0,001 für alle Vergleiche Anzahl Läsionen Daten Woche-24 basierend auf 6 Scans, Woche-48 und Ende basierend auf 2 Scans MRT-Aktivität Anzahl T2-aktive Läsionen pro Patient und Scan

25 Anteil der Patienten ohne T2-aktive Scans P<0,001 zu allen Zeitpunkten + 31% + 29% + 34%

26 EVIDENCE Sicherheit und Verträglichkeit

27 Nebenwirkungen % Patienten, die Symptom mindestens einmal in 48 Wochen berichten

28 Nebenwirkungen % Patienten, die Symptom mindestens einmal berichten

29 Therapieabbrüche durch Nebenwirkungen Anzahl Ereignisse Grippesymptome WBC-Reduktion Depression Leberwerterhöhung lokale Reaktionen

30 Antikörperbildung Rebif N=336 Avonex N=330 Bindende Antikörper63%15% Neutralisierende Antikörper (>20 NU/ml) 26%3% Neutralisierende Antikörper W72 (>20 NU/ml) 21%3%

31 Schubfreie Patienten Studienende p= n.s.

32 Kaplan-Meier Analyse - Schubwahrscheinlichkeit (ITT) Avonex vs Rebif NAb+ vs Rebif NAb– Wochen NAb- NAb g qw 44 g tiw Kumulative Schubwahrscheinlichkeit (%)

33 EVIDENCE Zusammenfassung

34 EVIDENCE - Zusammenfassung Es sind keine wesentlichen, dosisbegrenzenden Nebenwirkungen aufgetreten. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten selten und in beiden Gruppen gleichverteilt auf. Die Raten neutralisierender Antikörper waren unter der Rebif Therapie höher nehmen aber im Therapieverlauf ab. Im Studienzeitraum wurden die klinischen Parameter (Schübe, Progression) nicht beeinflusst

35 EVIDENCE - Zusammenfassung Die Daten erfüllen die Anforderungen der FDA durch Nachweis der klinischen Überlegenheit gemäß des Orphan Drug Act Die Rebif ® 44µg x3 - Therapiegruppe zeigte statistisch signifikante Vorteile bezüglich des primären sowie aller sekundären und tertiären Ergebnisparameter nach 24, 48 und 72 Wochen Beobachtung: Anteil schubfreie Patienten Zeit bis zum ersten Schub CU, T2, T1 - Aktivität im MRT Der signifikante Wirksamkeitsvorteil bleibt über die Gesamttherapiedauer erhalten

36 Die erhöhte Wirksamkeit von Rebif 44µg x3 verglichen mit Avonex 30µg x1 bleibt über 16 Monate erhalten Patienten die von der niedrig dosierten Einmalgabe auf die hohe Dosis dreimal wöchentlich umgestellt werden, zeigen signifikant gebesserte Schub und MRT-Ergebnisse Die Zunahme an Wirksamkeit ist nicht mit dosislimitierenden Nebenwirkungen assoziiert Die Risiko / Nutzen-Analyse zeigt Vorteile für Rebif 44, sowohl in der Vergleichsphase als auch nach der Umstellung des Therapieregims Schlussfolgerungen