Dr. Frauke Stock Umweltbundesamt (UBA) Endokrin wirkende Chemikalien: Vorgehen und Erfahrungen bei der Bewertung Dr. Frauke Stock Umweltbundesamt (UBA) 21.03.2012 REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien

REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien Ziel des Vortrags - Fragen klären: Wovon reden wir? Was tun die Behörden? Was sollten und können Sie als Registrant tun? 21.03.2012 REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien

Endokrin wirkende Chemikalien - Wovon reden wir? Eigenschaften: Wirkweise: Wirkung auf das hormonelle System Auswirkung: Wirkung auf Organismen in der Umwelt Bedeutung Aufgrund der Wirkweise Langzeitwirkung zu erwarten Aufgrund der Wirkweise Wirkung auf verschiedene Organismengruppen zu erwarten Aufgrund der Wirkweise im Einzelfall besonders besorgniserregend Eigenschaften: Deutlich machen warum EDs als besonders angesehen -> wegen Wirkweise 21.03.2012 REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien

REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien Was tun die Behörden? Endokrin wirkende Chemikalien als besonders besorgniserregend identifizieren! Art 57 (f): Stoffe – wie etwa solche mit endokrinen Eigenschaften … - die nach wissenschaftlichen Erkenntnissen wahrscheinlich schwerwiegende Wirkungen auf .. die Umwelt haben, die ebenso besorgniserregend sind wie diejenigen anderer… [CMR, PBT, vPvB] Stoffe und die im Einzelfall identifziert weden 21.03.2012 REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien

Was tun die Behörden? - Leitfäden Keine festen Kriterien verfügbar für Endokrine Eigenschaften und wahrscheinlich schwerwiegende Effekte Ähnliche Besorgnis (Entwicklung von Kriterien derzeit durch Expertengruppe der EU Kommission) Aber erste Leitfäden: Guidance Document for the preparation of an Annex XV dossier on the identification of substances of very high concern -> Hinweise zur ähnlichen Besorgnis OECD Draft Guidance Document on Standardised Test Guidelines for Evaluating Chemicals for Endocrine Disruption http://www.oecd.org/dataoecd/8/18/48090754.doc -> Bewertung wann ein Stoff ein endokriner Disruptor ist 21.03.2012 REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien

Was tun die Behörden? - Leitfäden OECD Draft Guidance Document Test guideline or other test method Endpoints for estrogen- mediated activity Endpoints for androgen- mediated activity Endpoint s for thyroid- related activity Endpoint s for steroidogenesi s-related activity Endpoint s potentially sensitive to, but not diagnostic of, EATS modalities Fish sexual development test (FSDT) (draft TG 234) Female- biased phenotypic sex ratio* VTG induction in males and females Specific gonad histopathologi c findings Male- biased phenotypic sex ratio* Increase in sexually undifferentiated fish. VTG depression in females Specific gonad histopathologic findings (optional) as listed in OECD (2010a) VTG depression in males and females Induction of intersex fish VTG induction in females Nil Body length Body weight Morpholo gical abnormalities Certain histopathologic findings not related to endocrine activity 21.03.2012 REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien

Was tun die Behörden? – Beispiel 4-tert-octylphenol Endokrine Eigenschaften und wahrscheinlich schwerwiegende Wirkungen: Endokrine Wirkweise? Effekte im Labortest vermutlich endokrin vermittelt? Beispiel Studie mit Japankärpfling (Oryzias latipes). Angegeben sind die LOEC Werte in µg/L Life stage/ duration Test condition/ conc Vitello genin (VTG) Histology Fertility/ Fecundity Sex-ratio Sec. sex charac-teristics other Positive control Reference reliability Eggs/ 60 d Flow-through, 6.94; 11.4; 23.7;48.1; 94 µg/L (m) 11.4 23.7 testis-ova 48.1 phenotypgonads > 94 hatchability, time to hatch, growth, mortality (Seki et al., 2003) 1 21.03.2012 REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien

Was tun die Behörden? – Beispiel 4-tert-octylphenol Endokrine Eigenschaften und wahrscheinlich schwerwiegende Wirkungen: Endokrine Wirkweise? Effekte im Labortest vermutlich endokrin vermittelt? Zusammenfassung Fische Test sytem Indication of hormonal activity? Apical endpoints positive? Indication that apical endpoints fit to mode of action OECD conclusion O.latipes Yes, LOEC = 9.9 µg/L (VTG) LOEC = 23 µg/L testis –ova) Yes, LOEC ≤ 20 µgL (fertility with some indication that effects might start at ≤10µg/L) Yes, reduction of fertility is a known response to estrogens, effects observed in all other tests fit to this conclusion (testis- ova, changes in sperm quality) Substance is an actual endocrine disruptor 21.03.2012 REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien

Was tun die Behörden? – Beispiel 4-tert-octylphenol Ebenso besorgniserregende Wirkungen: Keine Kriterien verfügbar Fall zu Fall Entscheidung Entscheidungstext für 4-tert-octylphenol: Kriterien wie gesagt nicht vorhanden, gibt verschiedene Vorschläge z.B: Potenz zu nutzen. Für OP haben wir gegen alle Kriterien geprüft ohne die Kriterien vorweg zu nehmen. Letzendlich in die zusammenfassende Begründung aufgenommen: Difficulties to quantify risk Veränderung Reproduktio schon nach Kurzzeitexposition Lang andauernde irreversible Effekte bei denen bei Spezies die wandern Expositionsort und Effektort unterschiedlich sein können Effekte sind schwerwiegend und können massive Auswirkungen auf Population haben Die Diskussion ist aber sicher nicht abgeschlossen. 21.03.2012 REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien

REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien Was sollten Sie tun SVHC Identifizierung ist Aufgabe der Behörden aber: Aufgabe des Registranten: Ermittlung der schädlichen Wirkung auf die Umwelt anhand aller verfügbaren Informationen und Sicherstellung der sicheren Verwendung Leitfragen: Gibt es Hinweise über spezifische Eigenschaften die detailliertere Bewertung notwendig machen? (Berücksichtigung aller verfügbaren Informationen (Anhang 1 REACH VO) Sind weitere Test notwendig um die schädliche Wirkung ausreichend sicher abschätzen zu können? (Prüfung der Langzeittoxizität wenn die Notwendigkeit der Prüfung weiterer Wirkungen erkennbar wird (Anhang VIII – IX)) Ist meine Chemikalie möglicherweise besonders besorgniserregend? Was erwarten wir als UBA von Registranten: Klar, dass das formal nicht eindeutig als Standardinformation gefordert, aber wir halten es für sehr wichtig, dass die Registranten ihre Pflicht die sichere Verwendung sicherzustellen ernst nehmen und nicht nur auf Standardforderungen zielen.. Ist aus unserer Sicht auch so in REACH angelegt Guidance R 7b geht auch mit WOE Ansatz darauf ein indem vorgeschlagen wird als 2. Schritt nach der Stoffcharakterisierung Infos über den MOA zu suchen da man das immer braucht sobald Standardinfos nicht da sind / nicht ausreichen. 21.03.2012 REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien

Was können Sie tun - Leitfäden Guidance document R 7b Anhang 7.8-5: Einordnung verschiedener Tests Hilfestellung zur möglichen Auswirkung von Testergebnissen Eigenschaften: Deutlich machen warum EDs als besonders angesehen -> wegen Wirkweise 21.03.2012 REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien

Was können Sie tun - Informationsquellen QSAR Abschätzungen zur endokrinen Wirkweise In Vitro Datenbanken Datenbank der EU Kommission Sorgfältige Literaturrecherche 21.03.2012 REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien

Was können Sie tun - Informationsquellen QSAR Abschätzungen zur endokrinen Wirkweise – OECD QSAR Toolbox Kann ersten Hinweis geben. Bedeutet natürlich nicht, dass Stoff schon ED ist. 21.03.2012 REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien

Was können Sie tun - Informationsquellen In Vitro Datenbanken NCTRER: National Center for Toxicological Research Östrogen Receptor Binding Data­base http://www.epa.gov/ncct/dsstox/sdf_nctrer.html TestSubstance_ChemicalName TestSubstance_CASRN StudyType Endpoint Species ChemClass_ERB ER_RBA LOG_ER_RBA ActivityScore_NCTRER ActivityOutcome_NCTRER ActivityCategory_ER_RBA Mean_ER_RBA_ChemClass ActivityCategory_Rationale_ChemClass_ERB 4-t-octylphenol 140-66-9 Receptor Binding Estrogen Receptor Relative Binding Affinity rat Phenols Alkyl 0.015 -1.82 50 active active medium 0.00088 Alkyl phenols are very weak binders, log RBA correlates with log P for para substituted phenols; RBA increases with chain length to maximum value of 0.031 in 4-nonylphenol. Erste Hinweise, sagt weder ob Stoff ED ist noch ob nicht. Hinweisen sollte aber nachgegangen werden 21.03.2012 REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien

Was können Sie tun - Informationsquellen Datenbank der EU Kommission http://ec.europa.eu/environment/endocrine/strategy/substances_en.htm 21.03.2012 REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien

REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien Was bleibt? Stoffe mit endokriner Wirkung können besonders besorgniserregend sein Auch wenn konkrete Kriterien fehlen, ist eine Bewertung jetzt schon möglich [Behörden] -> Leitfrage: Sind die beobachteten Effekte endokrin vermittelt und besonders besorgniserregend? Stoffe mit endokriner Wirkung bedürfen besonderer Behandlung bei der Bewertung der schädlichen Wirkung auf die Umwelt [Registranten] -> Leitfrage: Wie sicher ist meine Chemikalie? Sind weitere Tests notwendig? Screeningtools und Hilfen zur Bewertung sind vorhanden aber die finale Bewertung ist komplex 21.03.2012 REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien