GRADE Methodik: Analyse eines Beispiels Holger Schünemann

(Klinische) Fragestellung Population: Patienten mit chronischem Vorhofflimmern ohne neurologische Vorgeschichte Intervention: Vitamin K Antagonisten (Coumadin) (comparison) vs. keine aktive Therapie Outcome: Hirnembolie, intrazerebrale Blutung, Mortalität

Die Evidenz Systematischer Review* 5 RCTs 2.313 Patienten randomisiert Warfarin in allen Studien 1,5 Jahre durchschnittliche Beobachtungsdauer Endpunkte/Outcomes: Hirninfarkt, Blutungen (extra- und intrazerebral), Mortalität (vaskulär vs. allgemein), Abhängigkeit *Systematischer Review: Aguilar & Hart. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3.

(Klinische) Fragestellung Unterschiedl. Basisrisiko: Niedrig, moderate, hoch Population: Patienten mit chronischem Vorhofflimmern ohne neurolgische Vorgeschichte Intervention: Vitamin K Antagonisten (Coumadin) (comparison) vs. keine aktive Therapie Outcome: Hirnembolie, intrazerebrale Blutung, Mortalität Andere “outcomes”: Lebensqualität (Einschränkungen)

Outcomes (Endpunkte) Alle Hirninfarkte (isch. Strokes) Disabling oder fatal stroke (isch. und hemorrh.) Intrazerebrale Blutung Schwere extrazerebrale Blutung Mortalität (allgemein) Mortalität (vaskulär) *Systematischer Review: Aguilar & Hart. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3.

Outcomes (Endpunkte) Wie bedeutsam ist ein Endpunkt für die Entscheidungsfindung? Für jeden Endpunkt wird die klinische Bedeutung auf einer Skala von 9 (höchstbedeutsam) bis 1 (geringste Bedeutung) eingeschätzt. Zuordnung von 7 – 9: der Endpunkt ist entscheidend. Zuordnung von 4 – 6: der Endpunkt ist klinisch wichtig, aber nicht entscheidend. Zuordnung von 1 – 3: der Endpunkt ist klinisch nicht relevant.

Outcomes (Endpunkte) Alle Hirninfarkte (isch. Strokes) 7 Disabling oder fatal stroke (isch. und hemorrh.) Intrazerebrale Blutung Schwere extrazerebrale Blutung Mortalität (allgemein) Mortalität (vaskulär) *Systematischer Review: Aguilar & Hart. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. 7 9 8

Outcomes (Endpunkte) Alle Hirninfarkte (isch. Strokes) 7 Disabling oder fatal stroke (isch. und hemorrh.) Intrazerebrale Blutung Schwere extrazerebrale Blutung Mortalität (allgemein) Mortalität (vaskulär) *Systematischer Review: Aguilar & Hart. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. 7 9 8

Qualität der Evidenz Studiendesign Herabstufen falls* Heraufstufen falls * Hoch Randomisierte Studie Studienqualität: Schwerwiegende Einschränkungen ….... -1 Sehr schwerwiegende Einschränkungen ........ -2 Widersprüchliche Effekte Wesentl. inkonsistente Effekte ......................... -1 Direktheit** Einige Unsicherheit ..... -1 Große Unsicherheit ….. -2 Vorhandene Daten Wenige oder ungenaue Daten ......................... -1 Reporting Bias Hohe Wahrscheinlichkeit für Reporting Bias ......... -1 die Assoziation .... stark, ohne plausible Confounder, konsistente u. direkte** Evidenz ........... +1 .... sehr stark, ohne Einschränkung d. Validität, konsistente und direkte** Evidenz......................... +2 Dosis-Wirkungsbeziehung Evidenz für eine Dosis- Wirkungsbeziehung.... +1 Confounder Alle plausiblen Confounder hätten den beobachteten Effekt verringert ............. +1 Mittel/moderat Niedrig Beobachtungs-Studie Sehr niedrig Sonstige Evidenz

Disabling oder fatal stroke Studiendesign: 5 Randomisierte kontrollierte Studien Ausgangsqualität der Evidenz für diesen Endpunkt: Hoch

Disabling oder fatal stroke Studienqualität (detailed design and execution): Geheimhaltung der Verblindungsfolge/ Concealment Vollständigkeit der Nachbeobachtung/Follow-up In zwei Studien waren Patienten und Gutachter der Endpunkte verblindet (CAFA; SPINAF); in den anderen Studien waren nur die Gutachter der Endpunkte verblindet. Qualität der Evidenz für diesen Endpunkt nun: -1  Moderat/mittel

Disabling oder fatal stroke Konsistenz der Resultate (consistency): Keine Inkonsistenz (no inconsistency) Qualität der Evidenz für diesen Endpunkt nun: Moderat/mittel

Disabling oder fatal stroke Direktheit der Evidenz (directness): Population, Intervention, Endpunkte Direkt Qualität der Evidenz für diesen Endpunkt nun: Moderat/mittel

Disabling oder fatal stroke Vorhandene Daten/unpräzise oder spärliche Datenlage (imprecise or sparse data): Würden wenige Fälle oder grӧssere Studien die Ergebnisse entscheidend verändern?

Disabling oder fatal stroke Vorhandene Daten/unpräzise oder spärliche Datenlage (imprecise or sparse data): Keine unpräzise oder spärliche Datenlage Qualität der Evidenz für diesen Endpunkt nun: Moderat/mittel

Disabling oder fatal stroke Publikationbias (reporting bias): Nicht vorhanden Qualität der Evidenz für diesen Endpunkt nun: Moderat/mittel

Disabling oder fatal stroke Starke Assoziation? Vorhanden (RR = 0.46) Qualität der Evidenz für diesen Endpunkt nun: +1  Hoch (von mittel/moderat) stark, ohne plausible Confounder, konsistente u. direkte** Evidenz

Dosis-Wirkungsbeziehung Evidenz für eine Dosis- Wirkungsbeziehung.... +1 Confounder Alle plausiblen Confounder hätten den beobachteten Effekt verringert ............. +1 Plausible Faktoren, die in Studien zum Vergleich von Mortalitätsraten von profit- und nicht-profitorientierten Krankenhäusern nicht zur Adjustierung verwendet wurden, hätten den beobachteten Effekt bereits reduziert

Schwere extrazerebrale Blutung Studiendesign: 4 RCTs → Qualität: Hoch Studienqualität/Ausführung: nicht verblindet: - 1 → Moderat/mittel Keine Inkonsistenz/direkt Vorhandene Daten/unpräzise oder spärliche Datenlage (imprecise or spase data):

Herabstufung der Qualität der Evidenz aufgrund einer unpräzisen oder spärlichen Datenlage → Vorgehensweise: • Der Schwellenwert, Daten als unpräzise oder spärlich zu bezeichnen, sollte bei Einzelstudien niedriger ausfallen. Ergebnisse von Einzelstudien mit kleinen Fallzahlen (oder niedrigen Ereignisraten) und damit großen Konfidenzintervallen – die daher einen potentiellen klinischen Nutzen wie auch Schaden mit einschließen – sollten als unpräzise oder spärliche Daten beschrieben werden • Effektschätzer mit ausreichend großen Konfidenzintervallen, welche, ungeachtet anderer Outcomes, zu widersprüchlichen Empfehlungen führen, sollten mit dem Attribut unpräzise oder spärliche Daten versehen werden

Schwere extrazerebrale Blutung Studiendesign: 4 RCTs → Qualität: Hoch Studienqualität/Ausführung: nicht verblindet: - 1 → Moderat/mittel Keine Inkonsistenz/direkt Vorhandene Daten/unpräzise oder spärliche Datenlage (imprecise or spase data): - 1 → Niedrig

Qualität aller Endpunkte

Beispiel beobachtende Studien und kontinuierliche Daten

Risikogruppen Risiko für Kardioembolischen Hirninfarkt: Hoch (prior TIA or stroke*, > 75 Jahre, LVEF/CHF, HTN oder DM): 10%/Jahr Moderat (65 bis 75 Jahre) oder ein Risikofaktor: 1% bis 2%/year Niedrig (< 65 Jahre): 0,5%/Jahr Durchschnittliches Risiko in den Kontrollgruppen aller “RCTs”: 3.4%/year

GRADE Methodik: Vorstellung von GRADEpro©

GRADE Profiler

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Erstellung von GRADE profiles

8. In two studies (CAFA; SPINAF) patients and outcome assessors were blind to OAC administration, while in the remaining trials treatment was given open label with outcomes verified by those unaware of treatment assignment.

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