Pillars of Immunology MHC Restriktion Andreas Kugemann 01.03.2011

Immunological surveillance against altered self components by sensitised T lymphocytes in lymphocytic choriomeningitis by Rolf M. Zinkernagel & Peter C. Doherty

Gliederung Hintergründe des Experiments Fragestellung des Versuches Wissensstand vor 1976 Polymorhismus des H2-Gens Erklärungsversuche Das „Intimacy“-Model Das „Altered-self“-Model

Gliederung Das Historische Experiment Interpretation der Ergebnisse Vorbereitung der Versuchsstämme Versuchsdurchführung Ergebnisse Interpretation der Ergebnisse Heutiger Wissensstand Take home message

Fragestellung des Versuchs Wie funktioniert die Erkennung des Immunsystems für körpereigene und körperfremde Zellen ? Welche Funktion in der Erkennung körpereigener Zellen übernimmt das Genprodukt von H2 ?

Wissensstand vor 1976 Bekannt war Cytotoxische T-Zellen (CTLs) können Virus-infizierte Zellen lysieren Eine räumliche Annäherung ist für die Lyse notwendig Die Lyse-Fähigkeit von CTLs ist durch das Genprodukt des H2-Lokus limitiert

Wissensstand vor 1976 Unbekannt war Die Struktur des T-Zellrezeptors (TCR) Die Struktur des major histocompatibility complexe (MHC) Die Interaktion zwischen TCR  MHC

Polymorphismus des H2-Genlokus Definition Mehrere Formen eines Gens (Allels) innerhalb einer Population Ein Individuum einer Population trägt zwei unterschiedliche oder zwei gleichartige Allele

Polymorphismus des H2-Genlokus Im Bezug auf das Experiment Polymorphie des H2-Genlokus bekannt Im Experiment wurden der H2b, H2d und H2k Lokus untersucht

Das „Intimacy“ - Model CTLs verfügen über spezifische Rezeptoren zur Erkennung von viralen Antigenen (v) Interaktion zwischen maternalem und paternalem Erkennungssingal mit Produkt des H2-Lokus (k), (b) Quelle: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

Das „Intimacy“ - Model Eine T-Zellpopulation trägt maternale und paternale Erkennungsregion Eine T-Zell-population ausreichend für lytische Aktivität Quelle: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

Das „Altered-self“ - Model CTLs tragen maternalen oder paternalen Rezeptor Rezeptor erkennt Durch Virusinfektion verändertes H2-Genprodukt H2-Virus-Komplex b k k b nach: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

Das „Altered-self“ - Model Eine T-Zellpopulation trägt maternale oder paternale Erkennungsregion Zwei T-Zell-populationen nötig für lytische Aktivität b k k b nach: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

Das historische Experiment - Vorbereitung der Versuchsstämme Kreuzung von Mäuse mit bekannten Genotyp für H2-Genlokus Generierung einer Filialgeneration mit bekannten H2-Allelen Immunsierung der F1-CTLs gegen lymphatische choriomeningitis (LCM) virus

Das historische Experiment - Versuchsdurchführung Markern der Lymphozyten der Empfängerstämme mit radioaktivem Chrom (51Cr) Einführung einer Immundefizienz in Empfängerstämme durch Bestrahlung

Das historische Experiment - Versuchsdurchführung Infektion der Empfängerstämme mit LCM Virus Infektion von Stämmen deren H2-Genlokus ausreichend bekannt Injektion LCM-immuner CTLs und Messung des 51Cr-Signals

Das historische Experiment - Versuchsdurchführung Donor-cells LCM-immune CTLs der F1-Generation (Typ H2k) Nicht immunisierte CTLs als negativ Kontrolle Quelle: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

Das historische Experiment - Versuchsdurchführung Recipient strain Parentalgeneration mit bekannten H2-Genlokus H-2 type H2-Genotyp des Empfängerstrangs (recipient strain) Quelle: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

Das historische Experiment - Ergebnisse Erhöhte 51Cr-Konzentration in Empfängern, die H2k-Lokus besitzen Keine Signifikante Erhöhung der 51Cr-Konzentration in Empfängern die H2k-Lokus nicht besitzen Quelle: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

Das historische Experiment - Ergebnisse Erhöhte 51Cr-Konzentration ist Zeichen für lytische Aktivität von CTLs Nur bei Übereinstimmung des H2-Genlokus zwischen Spender und Empfänger findet Lyse durch CTLs statt Quelle: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.

Das historische Experiment - Interpretation der Ergebnisse Genprodukt des H2-Lokus spielt entscheidende Rolle in Erkennung körpereigener Zellen Bei fehlender Übereinstimmung ist keine Lyse durch CTLs möglich

Heutiger Wissenstand Genprodukt von H2-Lokus ist MHC Virusinfektion führt zur Beladung und Expression von MHC I an Zelloberfläche Virus-spezifischer TCR bindet an beladenen MHC-I der Zielzelle MHC übernimmt Funktion der Selbst- und Fremderkennung

Take home message Doppelte Funktion des MHC Identifikation körpereigener Zellen Präsentation körperfremder Erreger „Intimacy“-Model vs. „Altered self“-Model Virusinfektion führt zur Veränderung von Oberflächenrezeptoren („Altered self“) Eine T-Zellpopulation ist für lytische Aktivität ausreichend („Intimacy“)

VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT Alle Bilder aus: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f. Definition des Polymorphismus nach: Konzeptevorlesung Jäck Historische Hintergründe aus: Michael J. Bevan; Pillars of Immunology: Altered Self, Altered World Andreas Kugemann 01.03.2011