KREON® / CREON® Pankreasenzymarzneimittel zur Behandlung der exokrinen Pankreasinsuffizienz

Inhaltsverzeichnis Zusammensetzung 1.a. Pankreatin 1.b. Geschichte 1.c. Herstellungsprozess Kreon® /Creon® Galenik Pharmakodynamische und Pharmakokinetische Eigenschaften: 2.a. Minimikropellets 2.b. Säureschutz 2.c. Adäquate Enzymfreisetzung 2.d. Colipase-Gehalt Kreon® /Creon® Indikationen Kreon® /Creon® Darreichungsformen und Dosierung Kreon® /Creon® Fibrosierende Kolonopathie bei Mukoviszidose im Kindesalter Zusammenfassung 2006

Zusammensetzung Wirkstoff: Pankreatin Hilfsstoffe: Macrogol 4000, dünnflüssiges Paraffin, Hypromellosephthalat, Dimeticon, Dibutylphthalat, Gelatine, Farbstoffe Titandioxid E 171, Eisenoxid E 172. Magensaftresistente Minimikropellets in Hartkapseln zur oralen Anwendung 2006

Pankreatin ein bekannter Wirkstoff! „Pankreatin, der wirksame Bestandteil des Pankreas, wird durch Ausziehen der Bauchspeicheldrüse des Rindes mit Wasser und Fällung der Lösung mit Alkohol als ein trockenes Pulver, oder auch nach Auflösung in Glycerin in flüssiger Form (Pankreatinum liquidum) in den Handel gebracht. Ein neueres, Pankreon genanntes Präparat ist eine Verbindung mit Gerbsäure. Das P. findet gegen Störungen der Darmtätigkeit medizinische Anwendung.“ aus: Mercks Warenlexikon 1919, 6.A., S. 314 2006

Pankreatin Pankreatin, gewonnen aus Schweinepankreas, ist eine standardisierte und hochaktive Enzymkombination, die dem natürlichen, physiologischen Enzymmuster des menschlichen Pankreas sehr ähnlich ist. Das Ausgangsmaterial für die Herstellung, die Pankreasdrüsen, wird bei der Schlachtung unter tierärztlicher Kontrolle von gesunden Schweinen entnommen. Dies geschieht unter und unter standardisierten Bedingungen. Anschließend tiefgefroren, werden die Drüsen bei - 20°C gelagert und in einer ununterbrochenen Kühlkette zur Weiterverarbeitung an den Fabrikationsort gebracht. 2006

100 Jahre Erfahrung 2000 Kreon / Creon® 40 000 1996 1995 1992 1991 1982 1972 1964 1959 1900 Kreon / Creon® 40 000 Kreon / Creon® für Kinder (D) Kreon / Creon® 10 000 magensaftres. Minimikropellets® Kreon/ Creon® 25 000 magensaftres. Minimikropellets® Kreon / Creon® 25 000 magensaftresistente Mikropellets Kreon / Creon® 8 000 magensaftresistente Mikropellets Pankreon® Film-Coated Tablette Pankreon® Granulat Pankreon® Sugar-Coated Tablette Pankreon® Tablette + Pankreon® Pulver 2006

Herstellungsprozess von Kreon® /Creon® Bauchspeicheldrüsen Zerkleinerung Hydrolyse Hinzufügen von Isopropylalkohol Fraktionierte Ausfällung Fasern Lösliche Bestandteile, Fett Ausgefällte Enzyme Reinigung Wiedergewinnung des Isopropylalkohols Verarbeitung der Nebenprodukte Trocknung Pankreatin 2006

Schritt für Schritt 2006

Entwicklung pankreatinhaltiger Arzneimittel 2006

Mikropelets/Minimikropellets 2006

Anforderungen an ein modernes Enzympräparat Vollständige Durchmischung mit dem Speisebrei  Minimikropellets Säurestabile Enzympräparation  säureresistente Minimikropellets Speisesynchrone Pyloruspassage  polydisperse Formen mit maximaler Partikelgröße < 1,7 mm Rasche Enzymfreisetzung bei duodenalem pH-Optimum (5,5)  pH-sensitive Minimikropellets Große spezifische Oberfläche  Minimikropellets Die Galenik ist für die Wirkung entscheidend! 2006

Durchmesser der meisten Mikropellets liegt im Bereich 1,0 bis 1,2 mm Minimikropellets Durchmesser der meisten Mikropellets liegt im Bereich 1,0 bis 1,2 mm KREON® 10.000 KREON® 25.000 KREON® 40.000 2006

Polydisperse versus monolithische Präparate  Verfügbarkeit des Wirkstoffs (Minimikropellets) Homogene Vermischung mit dem Chymus (Dispersion) Zeitgleiche Magenentleerung der Nahrung und der Enzyme Chymussynchrone Pyloruspassage (Partikelgröße) Bessere Löslichkeit/Wirkung (↑ spezifische Oberfläche) 2006

Pyloruspassage Minimikropellets Dragee/Filmtablette Lippold, B.C. What is the ideal size for entric-coated pancreatin preparations? Drugs made in Germany 41:52-56 (1998) 2006

Warum sind polydisperse Minimikropellets heutzutage Therapie der Wahl? optimale (bessere) Vermischung mit der Nahrung optimale Größe und gute Passage durch Sphinkter raschere Enzymfreisetzung größere spezifische Oberfläche Entscheidend für die Wirkung 2006

Gibt es Unterschiede zwischen den polydispersen Präparaten? MINIMIKROPELLETS  Verfügbarkeit des Wirkstoffs Bessere Vermischung mit dem Chymus Chymussynchrone Pyloruspassage (Partikelgröße) Kleinere Partikelgröße = größere Oberfläche 2006

Partikelgrößen 2006 Löhr J.-M. et al. in press

Einfluß der Partikelgröße auf die Lipidverdauung Measured by the cholesteryl octanoate breath test Adler et al., Digestion 54 (supp. 2), 1993 2006

Vergleich spezifische Oberfläche 19,3 cm2/g ↑ spezifische Oberfläche bessere Wirkung cm2/g 9,48 cm2/g 8,67 cm2/g 2006 Löhr J.-M. et al. in press

Unterschiedliche Partikelgröße! 2006

Säureschutz Durch die Magensaftresistenz (enteric coating) der Minimikropellets bleiben alle Pankreasenzyme, besonders die Lipase, voll erhalten. Ungeschützte (säuereempfindlichen) Präparate werden zu über 95% durch die Magensäure inaktiviert! DiMagno et al. 1977 2006

Lipasefreisetzung im Duodenum 2006

Kreon®/Creon® Lipasefreisetzung 2006 Löhr J.-M. et al. in press

Lipasefreisetzung 2006 Löhr J.-M. et al. in press

Carboxylester-lipase Enzym – Puzzle Colipase Protease Lipase Phospho- lipase A2 Amylase Carboxylester-lipase 2006

Colipase - Gehalt Colipase/Lipase – Quotient > 1,0 Kreon: Colipase/Lipase – Quotient beträgt 1,9 CEL (Carboxylesterlipase) und Phospholipase A2! Kreon hat hohe CEL- und Phospholipase A2-Gehalte! Sternby 1997 2006

Kreon® / Creon® Indikationen exokrine Pankreasinsuffizienz (EPI) Alkoholabusus EPI Nach Pankreatektomie Mumps, Röteln Nach Gastrektomie Mukoviszidose Ursächlich liegen der Zerstörung des Pankreasgewebes entweder toxische (Alkoholabusus), infektiöse (Mumps, Röteln, u.a.) oder genetische (Mukoviszidose) Einflüsse zugrunde. Nach Pankreatektomie und/oder Gastrektomie entfällt die Organfunktion des Pankreas unter Umständen komplett. 2006

Wer hat eine Exokrine Pankreasinsuffizienz (EPI)? Patienten mit: Chronischer Pankreatitis, akuter Pankreatitis Cystischer Fibrose, Zustand nach Pankreatektomie /Pankreaskarzinom Zustand nach Gastrektomie oder ausgedehnter Dünndarmresektion Diabetes Mellitus (10 – 35 % aller Diabetiker) Gallensteinen (bis zu 30 % aller Gallensteinpatienten) Ermüdung der Bauchspeicheldrüse im Alter Erkrankungen wie Morbus Crohn und Zöliakie - gelegentlich 2006

Darreichungsformen Kreon® / Creon® 10.000 / Mikropellets Kreon® / Creon® Granulat Kreon® für Kinder 2006

Kreon® / Creon® Dosierung Richtdosis: ca. 2000 IE Lipase/g Nahrungsfett 25.000-50.000 Lipase-Einheiten für Hauptmahlzeit und 10.000 – 25.000 Lipase-Einheiten für Zwischenmahlzeit Maximale Tagesdosis ist 10.000 bis 12.000 Lipase-Einheiten/kg Körpergewicht Individuelle Dosierung – Ernährungsberatung, Substitution zu jeder Mahlzeit (auch Zwischenmahlzeiten) Timing der Medikation (zur Mahlzeiten) Feste Schemata, z.B. 3x1 Kapsel, sind immer falsch 2006

Fibrosierende Kolonopathie bei Mukoviszidose im Kindesalter sind erstmals Anfang der 90er Jahre unter hochdosierter Pankreatintherapie bei Mukoviszidose-Patienten in England aufgetreten. Mit KREON®/CREON® wurden derartige Veränderungen nicht in Zusammenhang gebracht. Trotzdem sollten zur sicheren Anwendung die Dosierungsempfehlungen (maximale Tagesdosis von 10.000 bis 12.000 Lipase-Einheiten/kg Körpergewicht) beachtet werden. 2006

Conclusio Eine adäquate Pankreasenzymsubstitution zur Therapie einer exokrinen Pankreasinsuffizienz erfordert Arzneimittel mit hoher Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit. Alle für eine wirksame moderne Pankreas-enzymsubstitution diskutierten Anforderungen werden durch Kreon® / Creon® erfüllt. 2006

DANKE FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT! 2006