EINE NETZWERK META-ANALYSE ZUR EVALUIERUNG DER WIRKSAMKEIT VON IXEKIZUMAB IN DER BEHANDLUNG DER MITTELSCHWEREN BIS SCHWEREN PSORIASIS Walzer S1,2, Hartz S3, Dutronc Y4, Kiri SH3, Schacht A4, Dakin H5, Kaier K6 1 MArS Market Access & Pricing Strategy GmbH, Weil am Rhein 2 Duale Hochschule Baden-Württemberg, Lörrach 3 Eli Lilly, Surrey (UK) 4 Eli Lilly, Bad Homburg 5 Adelphi Values, Bollington (UK) 6 Universitätsklinikum Freiburg i. Brsg., Freiburg i. Brsg.

Psoriasis Chronische Plaque-Psoriasis (Psoriasis) ist eine persistente, chronisch entzündliche Hauterkrankung, die durch die Anwesenheit von definierten erythematischen Plaques gekennzeichnet ist. 2-4% der Weltbevölkerung sind von Psoriasis betroffen. Die Schwere der Erkrankung wird üblicherweise mit dem Psoriasis Area and Severity Index (PASI) gemessen, der vier Körperregionen für Rötung, Dicke und Schuppung der Haut auf einer Skala von 0 bis 72 bewertet. Eine Reihe von Behandlungen sind für moderate bis schwere Psoriasis zugelassen, darunter mehrere Biologika; dennoch erreichen viele Patienten ihre Behandlungsziele nicht.

Ixekizumab in Psoriasis Ixekizumab (Taltz®) ist ein neuer monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität an Interleukin 17A (IL-17A) bindet, welches eine Schlüsselrolle bei der Psoriasis-Plaque-Bildung spielt. Ixekizumab zeigte im Vergleich zu Placebo und Etanercept 50mg zweimal pro Woche (BIW) signifikant mehr Wirkung in den UNCOVER-Studien. Allerdings sind derzeit kaum Daten verfügbar, die die relative Wirksamkeit von Ixekizumab mit anderen Biologika vergleichen. Die von Netzwerk Meta-Analysen (NMA) generierten Daten werden zunehmend von Entscheidungsträgern im Gesundheitswesen akzeptiert, um die zusätzlichen Vorteile einer neuen Therapie gegenüber alternativen Behandlungsoptionen auf der Grundlage der bestverfügbaren Evidenz zu bewerten.

Ziel der Netzwerk Meta-Analyse (NMA) Ziel dieser Studie war es, die relative klinische Wirksamkeit von Ixekizumab 80 mg alle zwei Wochen (Q2W) im Vergleich zu anderen biologischen Behandlungen, die für eine mäßig-schwere Psoriasis in Europa zugelassen wurden, zu bestimmen.

Datengrundlage Daten zur Nutzung in der NMA wurden durch eine systematische Literatursuche identifiziert (1990 bis November 2015). Relevante Therapien in der Basisfallanalyse der NMA, in den jeweiligen von UK NICE erstatteten Dosierungen, waren: Adalimumab 80mg / 40mg EOW Etanercept 50mg QIW and 25mg BIW Infliximab 5mg / kg Ixekizumab 80mg Q2W and Q4W Secukinumab 300mg Ustekinumab 45mg and 90mg and 45mg<100kg & 90mg>100kg PASI-Score-Verbesserungen von ≥ 50%, ≥ 75%, ≥ 90% und 100% (PASI 50, 75, 90 und 100) wurden als Wirksamkeitsergebnisse in der NMA am Ende der jeweiligen medikamenten-spezifische Induktionsperiode aufgenommen. Aufgrund des Fehlens von langfristigen Placebo-kontrollierten RCT-Daten war die NMA auf den Vergleich zum Ende der Induktionsperiode beschränkt (d.h. die ersten 12 Behandlungswochen für alle Vergleichstherapien, mit Ausnahme von Infliximab und Adalimumab, für die Woche 10 bzw. Woche 16-Daten verwendet wurden). NMA=Network Meta-Analysis; NICE=National Institute of Health and Care Excellence

Methodik Im Einklang mit NICE-Empfehlungen verwendete die Basisfall Analyse ein random effects, conditional multinomial likelihood probit-link model, um die mittlere Behandlungsdifferenz (MTD) über alle vier PASI-Cutoffs zu schätzen. Zahlreiche Sensitivitätsanalysen wurde durchgeführt, um die Robustheit des Basisfall Netzwerks zu testen.

Datenvergleichbarkeit – Heterogenität - Konsistenz Die Vergleichbarkeit der in der NMA enthaltenen Studien wurde durch einen Vergleich von Baseline Kriterien (RCT-Design, Patienteneigenschaften, Krankheitsschwere usw.) untersucht. Cochrans Q-Test wurde verwendet, um auf Heterogenität in den RCTs zu testen, die in dem Evidenznetzwerk enthalten sind. Ein Net-Heat Plot wurde für die Konsistenzbewertung im Netzwerk verwendet. PASI=Psoriasis Area Severity Index; Pso=Psoriasis.

Netzwerkstruktur für die PASI Basisfall Analyse Placebo Woche 12 Daten wurden für alle Behandlungen genutzt mit der Ausnahme von Infliximab (Woche 10 Daten) und Adalimumab (Woche 16 Daten) BIW=„zwei mal pro Woche“ Dosisschema; EOW= Dosisschema „jede zweite Woche“; PASI=Psoriasis Area Severity Index; Q2W=Dosisschema „jede zweite Woche“; Q4W=Dosisschema „jede vierte Woche“; QIW= Einmal wöchentliches Dosisschema

Durchschnittliche Behandlungsdifferenzen (MTD) zur Erreichung eines gegebenen PASI-Cut-offs in Woche 12 (Ixekizumab 80 mg Q2W als Referenz) Ixekizumab 80mg Q4W wurde bei dieser Analyse ausgeschlossen. BIW=„zwei mal pro Woche“ Dosisschema; EOW= Dosisschema „jede zweite Woche“; IXE=Ixekizumab 80mg Q2Q; LCL=Unteres Kredibilitätsintervall; MTD=Durchschnittliche Behandlungsdifferenz auf der Z Score Skala für PASI50/75/90/100; Q2W=Dosisschema „jede zweite Woche“; QIW= Einmal wöchentliches Dosisschema; UCL=Oberes Kredibilitätsintervall

Ixekizumab 80mg Q2W basierend auf dem Rankogram wahrscheinlich die beste Therapie (96,3%) Ixekizumab 80 mg Q2W hatte die höchste Wahrscheinlichkeit (96,3%) die beste Therapie im Basisfall zu sein, gefolgt von Ixekizumab 80 mg Q4W mit einer Wahrscheinlichkeit von 74% als zweitbesten Therapie. BIW=Twice a week; EOW=Every other week; NMA=Network-Meta Analysis; PASI=Psoriasis Area Severity Index; QIW=Once a week; Q2W= Every second week; Q4W=Every fourth week; RCTs=Randomised controlled trials.

Analyse basierend auf den bedingten Wahrscheinlichkeiten bestätigen die Basis Fall Ergebnisse PASI 50 PASI 75 Die Wahrscheinlichkeiten der verschiedenen Therapien zur Erreichung jedes der verschiedenen PASI-Level wurden unter Verwendung von Probit-Analysen berechnet Die Punktschätzungen für die Erreichung eines der PASI- Cut-off-Werte waren für Ixekizumab 80 mg Q2W im Vergleich zu den anderen im Basisfall enthaltenen Therapien gleichermaßen am höchsten, wodurch die Ergebnisse der MTD-Analyse bestätigt wurden. PASI 90 PASI 100

Keine signifikanten Heterogenitäten oder Inkonsistenzen in den Netzwerken identifiziert Analysen zur Heterogenität, Inkonsistenzen oder Autokorrelationsprobleme zeigten keine signifikanten Ergebnisse. Cochranes Q-Test zur Beurteilung der Heterogenität war nicht signifikant für die Basisfallanalyse, und der Net-Heat-Plot zeigte keine Inkonsistenzen. Cochran’s Q Test für die Heterogenität   Cochrane’s Q Freiheitsgrade p-Wert Gesamtes Netzwerk 26.54 27 0.4889 “Within-designs” 25.73 24 0.3668 “Between-designs” 0.81 3 0.8481 Moderate Inkonsistenz zwischen der NMA und den direkten Schätzern beim Behandlungseffekt von Ustekinumab

Alle Sensitivitätsanalysen bestätigen: Ixekizumab 80mg Q2W konsistent mit der höchsten Wahrscheinlichkeit die beste Therapie zu sein Sensitivitätsanalyse (SA) Beste Therapie Zweibeste Therapie Drittbeste Therapie 1 “Placebo-kontrollierte” Studien Ixekizumab 80mg Q2W Ixekizumab 80mg Q4W Secukinumab 300mg 2 Zeitpunkte – 12 Wochendaten vs 16 Wochendaten 3 Effektmodifikator “Patientengewicht” 4 Effektmodifikator Dosierung (secukinumab) Infliximab 5mg/kg 5 Ausschluss asiatischer Studien 6 Biologika und systemische Therapien 7 Ausschluss von IXE Q4W aus SA 6 8 Biologika (ohne Etanercept 50mg BIW und Apremilast) + systemische Therapien (Methotrexat und Cyclosporin) 9 SA 8 + Etanercept 50mg BIW 10 SA 8 + Apremilast 11 SA 8 + Brodalumab 210mg Brodalumab 210mg 12 SA 8 + Brodalumab + Apremilast 13 IXE (Q2W oder Q4W) + systemische Therapien (Methotrexat oder Cyclosporin) Cyclosporin 2.5mg/kg/day 14 Pooling of Etanercept dosing arms 25mg BIW and 50mg QIW QIW=Einmal wöchentlich; Q2W=Jede zweite Woche; Q4W=Jede vierte Woche; IXE=Ixekizumab 80mg

Diskussion Eine Einschränkung der NMA bestand darin, daß sie lediglich auf Daten aus der Induktionsphase basiert. Ein Fehlen an Langzeit-Placebo-kontrollierten RCTs bedeutete, dass die relative Wirksamkeit von Ixekizumab 80 mg Q2W nicht über längere Zeiträume analysiert werden konnte.

Schlussfolgerung Basierend auf einer Netzwerk Meta-Analyse ist Ixekizumab 80mg Q2W das momentan effektivste Biologikum zur Behandlung der moderaten bis schweren Psoriasis. Die Ergebnisse zur durchschnittlichen Behandlungsdifferenz (MTD) zeigte die Robustheit der Analysen und bestätigte, dass Ixekizumab 80 mg Q2W die beste Behandlung im Vergleich zu den Alternativtherapien darstellt. Im Rankogramm hatte Ixekizumab 80 mg Q2W die höchste Wahrscheinlichkeit, die beste Therapie zu sein. Ixekizumab 80 mg Q2W erzielte die höchste Wahrscheinlichkeit, eine PASI-Response über alle cut-offs zu erreichen. Dazu gehörten PASI 90 und 100, die mit signifikanten Verbesserungen der Lebensqualität einhergehen. Revicki D, Chau D, Viswanathan H, et al. Journal of the American Academy of Dermatology. 2013;68(4):AB202.

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