Entwicklungsrelevante Signalketten und Mutationen darin mit Tumorbildung als Folge

Signalketten in der Entwicklung .......wg-als Beispiel!!!! - wg (wingless) in Segmentierung, wnt - das Wirbeltier-Homolog von wg in Xenopus D-V Achse - wnt und Darmkrebs

Zelladhäsion

Cadherin & Zelladhäsion Figure 22-5. Adhesion molecules in junctions involved in cell-cell adhesion. Adherens junctions and desmosomes are specialized cell-cell junctions that consist of clustered-cadherin dimers. Cadherin is connected to either the circumferential belt of actin filaments or bundles of keratin filaments in the cytoskeleton through the catenin adapter proteins. Aus: Molecular Cell Biology, 4. Edition, Lodish et. al.

Struktur von Cadherinen Funktion von bCatenin

Catenin hat eine weitere Funktion im Wnt induzierten Signalweg Komponenten z. B: gefunden: Drosophila Segmentpolarität, Xenopus Achsendetermination Tumorforschung (Zellkulturmodelle, Dickdarmkrebs)

Wg(WNT)induzierte Signaltransduktion (vereinfachtes Schema) wird degradiert Figure 23-17. The Wingless (Wg) signaling pathway. In the absence of Wg (or Wnt in vertebrates), the kinase GSK3 constitutively phosphorylates b-catenin. Phosphorylated b-catenin is degraded and, hence, does not accumulate in cells. Binding of Wg to its receptor Frizzled recruits Dishevelled to the membrane. Dishevelled, in turn, inhibits GSK3. As a result, unphosphorylated b-catenin accumulates in the cytosol, translocates to the nucleus, binds via its C-terminus to the transcription factor TCF, and activates transcription of target genes. [Adapted from T. C. Dale, 1998, Biochem. J. 329:209.] Aus: Molecular Cell Biology, 4. Edition, Lodish et. al.

TAFEL

Wnt Signalkette und b-Catenin Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002. Fig. 15-72

Drosophila Aufrechterhaltung der Parasegmentgrenzen durch Segementpolaritätsgene (siehe Kernmodul 3) Engrailed (Transkriptionsfaktor) Hedgehog (sekretiertes Signalmolekül) Wingless (sekretiertes Signalmolekül)

Segmentierungsgene aus Alberts et al.

Weiter Segmentpolaritäts- Gene Parasegment und Segmentgrenze sind um eine Zellreihe versetzt! aus Wolpert 2002, ch5

Wingless ist essentiell für die Aktivität von Hedgehog und engrailed und selbst abhängig von Hedgehog wingless Mutante sieht aus wie hedgehog-Mutante: hedgehog = Igel aus Wolpert 2002, ch5 Wildtyp wingless

wingless codiert für ein sekretiertes Protein bei gewissen wingless-Mutanten entwickeln sich keine Flügel wingless erhält die engrailed-Expression

Wingless -Signalweg ist zwischen Drosophila und Wirbeltieren hoch konserviert aus LewinVII

Bedeutung des Wnt-Signalweges für Entwicklung bei Xenopus Entwicklung und normalen Stoffwechsel zu verstehen, ist die Voraussetzung, Krankheiten zu verstehen, die durch Defekte in diesen Wegen verursacht sind

Xenopus Determination der dorsalen Richtung im Embryo Dort entsteht später der Spemann Organisator

Xenopus: Spemann Organisator Determination

Was passiert dann? Einwanderung der Zellen des Mesoderms und deren Determination

Fig. 10.8 Developmental Biology, Gilbert, 6. Aufl.

Gastrulation = Einwanderung: endodermale und mesodermale Zellen Fig. 10.7 Developmental Biology, Gilbert, 6. Aufl. gelb: Endoderm rot: Mesoderm

Targetgene vom wnt pathway Conductin = Auxin2 Adaptorprotein Cyclin D2 Zellzyclusregulator En-2=Engrailed Transkriptionsfaktor ID2 Inhibitor von differenzierungsrelevanten bHLH TF´s MMP7 = Matrilysin Matrix Metalloprotease 7 Myc Tf für Zellproliferationsgene Nkd =Naked (naked cuticle) bindet an Dishevelled und inhibiert so den wnt pathway PPAR Peroxisome proliferator activated receptor Kernhormonrezeptor (manche:dessen Liganden inhibieren Zellwachstum und induzieren Apotose) Siamous Xenopus Homeodomänen TF TCF1 TF, der durch bCatenin aktiviert wird Twin Xenopus Homeodomänen TF Ubx homeotisches Gen von Drosophila Xbra = Xenopus Brachyry TF im Mesoderm Xnr3 = Xenopus nodal related TGFb Wachstumsfaktor

PAUSE

Wnt-Signalling

Regelkreise in der Zellproliferation Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002.Fig. 23-31

Hier Polypenbilder einschieben! siehe separater Ordner

 Catenin-Tumorrelevanz APC (bei Colon-Carcinomen mutiert gefunden) und GSK wurden als Tumorsuppressor-Gene gefunden, fallen diese aus: wird Catenin nicht richtig abgebaut: zuviel bCatenin gelangt in den Kern

Wnt Signalkette Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002. Fig. 15-72

Familiär bedingtes Dickdarm- karzinom mit Polypen Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002. Fig. 23-39 Normalsituation

Polyp und Karzinom im Dickdarm Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002. Fig. 23-38

Invagination eines Karzinoms in die Darmmuskulatur Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002. Fig. 23-16

für Metastasenbildung

Model: Akkumulation von Mutationen Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002. Fig. 23-41

Regelkreise in der Zellproliferation Verlust Konstitutiv aktiv Verlust Verlust Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002.Fig. 23-31

Akkumulation von Mutationen in Tumoren

Tumor 1

Regelkreise in der Zellproliferation zuviel wnt Konstitutiv aktiv Verlust konstitutiv aktives Raf Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002.Fig. 23-31

Tumor 2

Regelkreise in der Zellproliferation Verlust Konstitutiv aktiv Verlust Verlust Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002.Fig. 23-31