1 WANN SOLL MAN MIT EINER HIV-THERAPIE BEGINNEN?

Früher Erfolg: Bessere Ergebnisse mit ART, Adapted from Moore R et al. 11 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI ), San Francisco, CA 2004; Abstract 558 Beobachtungsdaten, Johns Hopkins Clinic 1996 n = n = n = n = 132 Benutzte Regime NNRTI-basiert 0%5%65%59% geboosterte PI 7%18%15%13% Einzel PI 85%72%26%7% All NRTI 0% 6%16% Ergebnisse (alle Regime) Nicht nachweisbare VL, 6 Monate 45%54%68%73% Nicht nachweisbare VL, 12 Monate 43%47%60%68% CD4+ Anstieg (Zellen/mm 3 ), 6 Monate CD4+ Anstieg (Zellen/mm 3 ), 12 Monate AIDS-definierende Erkrankungen im 1. Jahr der Behandlung 21%25%9%10% Tod im 1. Jahr der Behandlung 18%19%2%1%

Wann beginnen: Früh starten [1] Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. December1, Accessed Jan 2014http:// [2] British HIV Association guidelines for antiretroviral treatment of HIV seropositive individuals. Lancet 1997;349: [3] British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy. HIV Med 2000;1: CD4 Zellzahl Früh starten-Ära Vor-ART Ära Therapiebeginn bei OIs* PCP Prophylaxe – Mono Therapie Dreifach- kombination Viruseradiktion? DHHS [1] BHIVA [2,3]

Wann mit der Behandlung beginnen? Die Eradizierung scheint nicht möglich als sich herausstellte, daß sich HIV in “viralen Speichern” versteckt. Eine Kontrolle der Virusvermehrung war das Beste, was wir uns erhoffen konnten [1,2] Da das Virus nicht vollständig unterdrückt werden kann, entstanden schnell Befürchtungen, daß Resistenzen bei Menschen, die die Medikamente über Jahre oder länger einnehmen, entstehen werden. [3-5] Die damaligen Medikamente wurden als wenig verträglich und wenig wirksam eingestuft [6] Die Sorge über Nebenwirkungen während einer lebenslangen Medikamenteneinnahme war sehr groß [6] Insbesondere gab es Vorbehalte wegen der wachsenden Anzahl von Menschen, welche von Lipodystrophie (Schwund oder Umverteilung von Fettgewebe) betroffen waren. Diese Nebenwirkung entstand oft recht schnell und wurde als sehr stigmatisierend wahrgenommen [7-9] 4 [1] Flexner C. N Engl J Med 1998;338: [2] Blankson et al. Annu Rev Med 2002;53: [3] Campaign for Access to Essential Medicines. Médecins Sans Frontières, July HIV/AIDS treatment in developing countries: The battle for long-term survival has just begun. Accessed Feb 2014http://doctorswithoutborders.org/publications/reports/2009/msf_hiv-aids-treatment_battle-for-long-term-survival.pdf [4] Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. December 1, 2002; Accessed Feb 2014http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL pdf [5] Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. August 13, Available at Accessed Feb 2014http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL pdf [6] Expert opinion of author Brian West as well as the BEST Advisory Board and Review Committee; agreed on 24th September 2009 [7] Hengel RL et al. Lancet 1997;350:1596 [8] Carr et al. Aids 1998;12:F51-F58 [9] Chen, et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:

Wann mit der Behandlung beginnen? Seit Dr. David Ho vom Time Magazine am zum Mann des Jahres gekürt wurde,wurden die Kritierien über die Zeit hinweg immer wieder angepasst [1] “Hit early hit hard,” (“Schlag früh zu, schlag hart zu,”) war die ursprüngliche Amerikanische Strategie [2] Vielleicht könnte, entsprechend dieses Ansatzes, das Virus komplett ausgemerzt werden, so die Hoffnung! 5 [1] Time Magazine, 30th December 1996 [2] Ho DD, Time to Hit HIV, Early and Hard. N Engl J Med 1995, 333:

Wann beginnen: Späterer Therapiebeginn CD4 Zellzahl Früher Therapie- beginn Vor-HAART Ära Dreifach- kombination Viruseradiktion DHHS [1] BHIVA [2,3] 200 Späterer Therapie- beginn Virus- unterdrückung Potente Medikamente, abwarten bis nötig! 200 BHIVA [5] EACS /DAIG (2005) [6] IAS-USA (2004) [7] 6 [1] Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. December 1, Accessed Feb 2014http:// [2] British HIV Association guidelines for antiretroviral treatment of HIV seropositive individuals. Lancet 1997;349: [3] British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy. HIV Med 2000;1: [4] Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. August 13, Accessed Feb 2014http:// [5] British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy July Accessed Feb 2014http:// [6] European AIDS Clinical Society (EACS) European Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV Infected Adults 2005 [7] Treatment for Adult HIV Infection Recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 2004;292: Therapiestart bei OIs PCP Prophylaxe– MonoTherapie DHHS [4]

Verzögerte Behandlungs Ära: Gründe warum wir vorsichtig waren Wenn wir die perfekten Medikamente, ohne Kostenfragen, ohne Nebenwirkungen, ohne Resistenzen und ohne Probleme mit dem Einhalten der verordneten Medikamenteneinnahme hätten, würden wir wahrscheinlich jede Neudiagnose ab dem ersten Tag behandeln [1] Aber die frühen Medikamente waren komplizierte Kombinationen – viele Pillen, die manchmal dreimal täglich einzunehmen waren, dies war schwierig einzuhalten und schwer zu verdauen! 7 [1] Expert opinion of author Brian West as well as the BEST Advisory Board and Review Committee; agreed on 24th September 2009 [2] Smith M. The Changing Face of Medicine, HIV/AIDS - Much Progress, No Cure. Medpage Today, December 23, Accessed Feb [3] NAM. Adherence Booklet. Fourth edition,

Verzögerter Behandlungsbeginn: Gründe warum wir vorsichtig waren Wir haben den Beginn einer Behandlung hinausgezögert bis die Risiken und Komplikationen von HIV/AIDS schwerwiegend wurden [1] Wir verzögerten die Medikamenteneinnahme bis die CD4 Zellzahl unter 200 Zellen/mm 3 gefallen war, oder die Viruslast auf über 100,000 Kopien/ml, gestiegen war [2] Mehr evidenzbasierte Leitlinien zum Therapiebeginn waren nötig [1] 8 [1] Expert opinion of author Brian West as well as the BEST Advisory Board and Review Committee; agreed on 24 th September 2009 [2] European AIDS Clinical Society (EACS) European Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV Infected Adults

Die Argumente veränderten sich Im Laufe der Zeit wurden die Medikamente einfacher einzunehmen und besser verträglich [1] Länger mit HIV zu leben bedeutete mehr als nur die ART einzunehmen [1] Bald wurden andere schwerwiegende Krankheiten – an denen mehr Menschen starben-bedeutender, die nicht HIV-bezogen waren– als an AIDS [2] Die Frage war nun: Was für Schäden fügt uns unbehandeltes HIV zu? 9 [1] NAM Aids Treatment Update April 2006, issue Accessed Feb 2014http:// [2] Multicohort D:A:D Study Pinpoints Non-HIV Death Risk Factors People Can Change. Accessed Feb 2014http://

SMART: HIV-bezogene klinische Ereignisse Dann kam SMART und überraschte uns [1] Die SMART- Studie basierte auf der Annahme, die Einnahmezeit und Menge von ART zu verringern, in der Hoffnung gleichzeitig die Rate der Nebenwirkungen zu verringern [2] 5,472 Patienten mit einer CD4 Zellzahl von mehr als 350 wurden randomisiert, um entweder mit der Behandlung fortzufahren, oder eine Behandlungspause einzulegen [2] [1] HIV Positive! Magazine, January 18, Continuous HIV therapy proves its value [2] The Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group. N Engl J Med 2006;355:

SMART: Nicht HIV-bezogene klinische Ereignisse [1] The Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group. N Engl J Med 2006;355: Die Studie verdeutlichte, daß andere nicht-HIV- bezogene Erkrankungen, wie Herzinfarkt oder Schlaganfall, bei Patienten, die ihre HIV- Behandlung unterbrachen, öfter auftrat [1] Signifikant mehr (1.7 mal mehr) Menschen in der Pausengruppe entwickelten schwerwiegende Herzkrankheiten und Schlaganfälle, Nieren- oder Leberkrankheiten, als jene die die Therapie kontinuierlich einnahmen [1]

Wann starten?: Kontrollierte HIV Ära CD4 Zellzahl [1] Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. December 1, Accessed Feb 2014http:// [2] British HIV Association guidelines for antiretroviral treatment of HIV seropositive individuals. Lancet 1997;349: [3] British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy. HIV Med 2000;1: [4] Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. August 13, Accessed Feb 2014http:// [5] British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy July Accessed Feb Früher Therapie- beginn Vor-HAART Ära Dreifach- kombination Viruseradiktion? DHHS [1] BHIVA [2,3] 200 Verzögerter Therapie- beginn Virusunterdrückung Potente Medikamente, abwarten ! 200 BHIVA [5] EACS (2005) [6] Kontrollierte HIV Ära 2007-Jetzt SMART HIV-bezogene Komorbititäten vorbeugen wie Kerzinfarkt 350 WHO [8] DHHS [4] Therapiestart bei OIs PCP Prophylaxe– MonoTherapie DAIG/EACS [9] / BHIVA [10] [6] European AIDS Clinical Society (EACS) European Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV Infected Adults 2005 [7] Deleted entry [8] WHO Consolidated ARV guidelines, June Available at: Accessed Feb [9] European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines. Version 7 – October 2013 Available at Accessed Feb [10] BHIVA Guidelines Updtaed Nov Available at: Accessed Feb

Weitere Studien Die beste Art und Weise zu entscheiden, wann angefangen werden soll, ist mittels einer randomisierten Studie– die START Studie soll hier Aufschluß bringen: -Menschen, welche mit HIV leben und eine CD4 Zellzahl über 500 haben, werden randomisiert: entweder in den Arm sofort mit Therapie zu beginnen oder in den Arm erst mit einer Zellzall von 350 zu beginnen -erste Ergebnisse werden in 2016 erwartet Bis dahin sind wir auf Kohortenstudien angewiesen -Dies sind Studien, die zurückblickend versuchen Daten zu erbringen - Hier können unterschiedlichen Ausgangslagen Probleme bereiten (z.B. Menschen, die Therapie später beginnen, unterscheiden sich von denen die früher starten, unabhängig von HIV selbst, z.B. rauchen, andere Lebensstilfaktoren)

Kohortenstudien Es gibt zwei sehr große Kohortenstudien, welche oft verglichen werden: - NA-ACCORD (USA) - ART-CC (EUROPA) Schlussendlich zeigte die USA Studie einen Vorteil wenn die Behandlung CD4 >500 begonnen wurde, die Europäische Studie zeigte keinen Vorteil >375 Helferzellen - Es gibt grosse Unterschiede zwischen den Gesundheitssystemen in der USA und Europa - Die ART-CC Studie ist wahrscheinlich zutreffender für Deutschland und Europa

Europäische and nationale Leitlinien [1] European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines. Version 7 – October 2013 Available at Accessed Feb 2014http:// [2] BHIVA Guidelines Updtaed Nov Available at: Accessed Feb 2014http:// EACS: European AIDS Clinical Society; IAS-USA - International AIDS Society New indications: Preventing HIV transmission – see next page CD4 Zellzahl (Zellen/mm 3 ) DAIG/EACS 2013 [1] BHIVA 2013 [2] <350 ART empfehlen >350 to <500 ART wird empfohlen wenn: Alter >50 Jahre, HCV-Koinfektion, therapiebedürftige HBV-Koinfektion), Absinken derCD4+ T-Zellzahl, Plasmavirämie > Kopien/mL, Reduktion der Infektiosität ART soll erwogen werden: Asymptomatische HIV Infektion Akute HIV Infektion geplante Schwangerschaft Andere Nicht-AIDS krebserkankunger, die eine Chemo- /Radiotherapie erfodern Autoimmunerkrankungen ART wird empfohlen wenn: AIDS Diagnose (z.B. Kaposi’s Sarkom) jede HIV-bezogene Komorbidität HIVNephropathie HAND (HIV-associated neurocognitive disorders) Akute HIV Infection Hepatitis B Koinfektion, die Hepatitis B Behandlung erfordert Hepatitis C Koinfektion bei CD4 unter 500 cells/mL. Andere Nicht-AIDS Krebserkankungen, die eine Chemo-/Radiotherapie erfordern geplante Schwangerschaft >500 Hepatitis B co-infection requiring Hepatitis B treatment Diseases marked * also recommended treatment > 500 Hepatitis B co-infection requiring Hepatitis B treatment 15 >500 Hepatitis B Koinfektion, die Hepatitis B Behandlung erfordert

ART und Schutz durch Therapie Europäische und nationale Richtlinien berücksichtigen immer mehr das Einsetzen der ART zur Verhinderung der HIV Übertragung einzusetzen. 16 [1] European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines. Version 7 – October 2013 Available at Accessed Feb 2014http:// [2] BHIVA Guidelines Updtaed Nov Available at: Accessed Feb 2014http:// DAIG/EACS Staaten: [1] BHIVA states: [2] Die antiretrovirale Therapie reduziert das Risiko einer HIV- Transmission. Bei stabiler Senkung der Viruslast unter 50 Kopien/ml ist eine HIV-Übertragung unwahrscheinlich (9,78-81). Kohortendaten sprechen gegen eine HIV-Übertragung innerhalb HIV-diskordanter Paare bei unter 50 Kopien/mL supprimierter Plasmavirämie 4. Die Bedeutung der Viruslast hinsichtlich des Transmissionsrisikos sollte mit allen Patienten thematisiert werden. We recommend the evidence that treatment with ART lowers the risk of transmission is discussed with all patients, and an assessment of the current risk of transmission to others is made at the time of this discussion. We recommend following discussion, if a patient with a CD4 count above 350 cells/mm 3 wishes to start ART to reduce the risk of transmission to partners, this decision is respected and ART is started

Schlussfolgerungen Verzögerte Behandlung wird nicht nur mit einem vergrössertem Risiko von HIV und AIDS bezogenen Problemen in Verbindung gebracht, sondern auch mit einem vergrössertem Risiko für Nieren-, Leber- und Herzerkrankungen [1,2] Die Behandlung eines Menschens mit einer Zellzahl grösser als 350 Zellen/mm 3 führt zu einer Verringerung von AIDS bezogenen opportunistischen Infektionen, sowie zu verminderten Risiken anderer Probleme wie Herz- oder Lebererkrankungen [1-3] Die Vorteile der ART gleichen die Risiken aus – eine verzögerte Behandlung ist nicht die Antwort [1] HIV-positive Menschen würden sich vielleicht an klinischen Studien beteiligen, besonders an strategischen Studien, die verbesserte Behandlung- und Kontrollrichtlinien bieten können [4] 17 [1] Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at Accessed Feb 2014http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf [2] Deeks et al. BMJ 2009;338:a3172 [3] The Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group. N Engl J Med 2006;355: [4] Expert opinion of author Brian West as well as the BEST Advisory Board and Review Committee; agreed on 24 th September

Studien wie START untersuchen ob es Vorteile eines frühen Behandlungsbeginns gibt [1] START (Strategic Timing of AntiRetroviral Treatment) ist eine internationale, randomisierte Studie um die Frage: ”Wann ist der beste Zeitpunkt um mit einer ART zu beginnen?” zu beantworten [2] 4000 sollen insgesamt aufgenommen werden, im April 2012 war die Aufnahme zur Hälfte abgeschlossen. [2] Die Teilnehmer werden bis Dezember 2015 beobachtet Retropektive Analysen von behandelten Menschen, wie NA- ACCORD haben die Vorteile eines frühen Behandlungsbeginns untersucht und bessere Behandlungserfolge festgestellt [1] Insight. START Accessed Feb 2014http://insight.ccbr.umn.edu/start/ [2] The START Study Accessed Feb 2012http:// [3] Kitahata M et al. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI ), Montreal, Canada 2009;Abstract NB Site currently unavailable at Feb 2014http:// Schlussfolgerungen

Gegenwärtig haben sich die meisten Europäischen Richtlinien darauf geeinigt, daß mit einer ART bei einer CD4 Zellzahl um die 350Zellen/mm3 zu beginnen ist [1] Aber viele andere Faktoren, wie Viruslast, Koinfektionen und Schwangerschaft, sind ebenfalls zu berücksichtigen [1] [1] Expert opinion of author Brian West as well as the BEST Advisory Board and Review Committee; agreed on 24th September Schlussfolgerungen

Früher Therapie- beginn Vor-HAART Ära Therapiestart bei OIs PCP Prophylaxe– MonoTherapie Dreifach- kombination Viruseradiktion? DHHS [1] BHIVA [2,3] 200 Verzögerter Therapie- beginn Virusunterdrückung Potente Medikamente, abwarten ! 200 BHIVA [5] DAIG/EACS (2005) [6] Kontrollierte HIV Ära 2007-Jetzt SMART HIV-bezogene Komorbititäten vorbeugen wie Kerzinfarkt DAIG/EACS [9] /BHIVA [10] WHO [8] Zukunft ab 2014 START Studie NA-ACCORD Analyse 350 Dauerhafte Virusunterdrückung mit verträglichen Nebenwirkungen ? DHHS [4] Wann starten: Zukunft CD4 Zellzahl [1] Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. December 1, Accessed Feb 2014http:// [2] British HIV Association guidelines for antiretroviral treatment of HIV seropositive individuals. Lancet 1997;349: [3] British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy. HIV Med 2000;1: [4] Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. August 13, Accessed Feb 2014http:// [5] British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy July Accessed Feb [6] European AIDS Clinical Society (EACS) European Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV Infected Adults 2005 [7] deleted entry [ [8] WHO Consolidated ARV guidelines, June Available at: Accessed Feb [9] European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines. Version 7 – October 2013 Available at Accessed Feb [10] BHIVA Guidelines Updtaed Nov Available at: Accessed Feb