Tagesseminar Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten ausgearbeitet von Prof. Dr. Andreas Ziegler Direktor des Instituts für Medizinische Biometrie und Statistik Universität zu Lübeck Vortrag 4 Planung der klinischen Prüfung

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Planung der klinischen Prüfung  Biostatistik  Studiendesign  Festlegung der Endpunkte  Maßnahmen gegen Verzerrung  Prüfplan nach ISO 14155:  Prüfbogen  Datenmanagement  Bereitstellung des MP  Antragstellung (DIMDI, BOB, Ethik-Kommission) Gliederung

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 3 Die erste klinische Prüfung Versuch’s doch mit deinen Knechten zehn Tage und lass uns Gemüse zu essen und Wasser zu trinken geben. Und dann lass dir unser Aussehen und das der jungen Leute, die von des Königs Speise essen, zeigen; und danach magst du mit deinen Knechten tun nach dem, was du sehen wirst. Und er hörte auf sie und versuchte es mit ihnen zehn Tage. Und nach den zehn Tagen sahen sie schöner und kräftiger aus als alle jungen Leute, die von des Königs Speise aßen. Da tat der Aufseher die Speise und den Trank, die für sie bestimmt waren, weg und gab ihnen Gemüse. Prophet Daniel 1, 12-15

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 4 Wichtige methodische Prinzipien klinisch-therapeutischer Studien PrinzipZweck RandomisierungStrukturgleiche Gruppen Klinisch relevantes ZielkriteriumKlinische Relevanz des Ergebnisses Mitführen einer PlacebogruppeKontrolle des Placeboeffekts Doppelblinde StudiendurchführungBeobachtungs- und Behandlungsgleichheit Statistische FallzahlplanungBeschränkung des Zufallsfehlers Konfidenzintervall für den Therapieeffekt Beurteilung des Zufallseinflusses und der klinischen Relevanz der Ergebnisse Intention-to-treat AuswertungErhalt der Strukturgleichheit Weiterbeobachtung der Patienten nach Protokollabweichung Voraussetzung für Intention-to-treat Auswertung vgl. Schäfer 1997 Dtsch Med Wschr 122: , Tabelle 1

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 5 Unterschiede zwischen randomisierten und nicht randomisierten Studien Pfortader-Shunt bei Leberzirrhose mit Ösophagus-Varizen Überlebensrate (%) Jahre Shunt Kontrolle 5 Studien mit historischen Kontrollen (n=438) Sacks et al Am J Med 72:

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 6 Unterschiede zwischen randomisierten und nicht randomisierten Studien Pfortader-Shunt bei Leberzirrhose mit Ösophagus-Varizen 8 randomisierte Studien (n=698) Sacks et al Am J Med 72: Überlebensrate (%) Jahre

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 7 Wichtige methodische Prinzipien klinisch-therapeutischer Studien PrinzipZweck RandomisierungStrukturgleiche Gruppen Klinisch relevantes ZielkriteriumKlinische Relevanz des Ergebnisses Mitführen einer PlacebogruppeKontrolle des Placeboeffekts Doppelblinde StudiendurchführungBeobachtungs- und Behandlungsgleichheit Statistische FallzahlplanungBeschränkung des Zufallsfehlers Konfidenzintervall für den Therapieeffekt Beurteilung des Zufallseinflusses und der klinischen Relevanz der Ergebnisse Intention-to-treat AuswertungErhalt der Strukturgleichheit Weiterbeobachtung der Patienten nach Protokollabweichung Voraussetzung für Intention-to-treat Auswertung vgl. Schäfer 1997 Dtsch Med Wschr 122: , Tabelle 1

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 8 Surrogatparameter Behandlung von Herzrhythmusstörungen Verbesserung im Langzeit-EKG (%) Randomisiert n=30,763 (total) CAPS Investigators 1988 Am J Cardiol 61:

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 9 Klinisch relevantes Zielkriterium Behandlung von Herzrhythmusstörungen Randomisiert n=1445 (insgesamt) CAST Investigators 1989 N Engl J Med 321:

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 10 § Zwei Ziele Konformitätsbewertung, in Betrieb nehmen, CE-Kennzeichnung, Inverkehrbringen: von BfArM oder EMA Benannte Stelle, bei Funktion und Sicherheit des MP Erstattung G-BA beschließt Hilfsmittelverzeichnis und Behandlungsleitlinien einschließlich MP bei medizinischem Nutzen und Wirtschaftlichkeit für Patienten nach Gutachten z.B. vom IQWiG Regelung n MPG, MPV, DIN EN ISO 14155, MPSV, MPBetreibV. Prüfplan nach Stand der Wissenschaft n SGB V: erfordert effektiv Studien nach Stand der Wissenschaft

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 11 Endpunkte. Beispiele. Hüft-Endoprothese Medizinischer Nutzen: klinischer Endpunkt Überleben (Prothese) Lebensqualität : SF36 krankheitsbezogene LQ: Oxford-Hip-Score (Patient) Mobilität : m, min Flexion, Adduktion : ° Schmerz : 5 oder 6 Stufen Cobalt im Blut Osteolyse Spalt zum Knochen Röntgen Hüftwinkel : |x° – 42°| Messgerät im MP Wirk-Kaskade „Funktion“: Surrogatparameter Harris- Hip- Score (Arzt)

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 12 Klinischer Endpunkt Vorteil der Therapie für den Patienten:  Überleben (Verlängerung)  Heilung z.B. Mobilität  Verbesserung der Morbidität  Krankheitsprogression gestoppt z.B. Osteolyse  Prävention von Zweiterkrankungen z.B. Lungenentzündung der Bettlägrigen  Lebensqualität z.B. selbständiges Leben (SF36) Klinisch relevantes Ergebnis Hüftendoprothese

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 13 schnell erhobenrelevant Hüftwinkel... Stabilität MesswertEreignis Knochenspalt... Fraktur reliabelrelevant Knochendichte... Mobilität Abwägungen Hüftendoprothese

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 14 Wichtige methodische Prinzipien klinisch-therapeutischer Studien PrinzipZweck RandomisierungStrukturgleiche Gruppen Klinisch relevantes ZielkriteriumKlinische Relevanz des Ergebnisses Mitführen einer PlacebogruppeKontrolle des Placeboeffekts Doppelblinde StudiendurchführungBeobachtungs- und Behandlungsgleichheit Statistische FallzahlplanungBeschränkung des Zufallsfehlers Konfidenzintervall für den Therapieeffekt Beurteilung des Zufallseinflusses und der klinischen Relevanz der Ergebnisse Intention-to-treat AuswertungErhalt der Strukturgleichheit Weiterbeobachtung der Patienten nach Protokollabweichung Voraussetzung für Intention-to-treat Auswertung vgl. Schäfer 1997 Dtsch Med Wschr 122: , Tabelle 1

Unspezifische Behandlungseffekte Arzt Patient Behandlung Situation Erwartung Aufmerksamkeit Interesse Mitgefühl Erwartung Informiertheit Eindruck Kosten Darreichung

Placebo Placeboeffekt  Drei Quellen  Von Wirkung trennen!  Schein-Operationen?  Wartegruppen-Design? Verblindung  Logistik!  Oft nicht Behandler, aber Nachbeobachter Anforderungen  Aussehen, Geräusch, Gewicht, … gleich  Neutrale Information Beispiel: Zahnrad ausgebaut Lengsfeld et al Spine 7:

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 17 Wichtige methodische Prinzipien klinisch-therapeutischer Studien PrinzipZweck RandomisierungStrukturgleiche Gruppen Klinisch relevantes ZielkriteriumKlinische Relevanz des Ergebnisses Mitführen einer PlacebogruppeKontrolle des Placeboeffekts Doppelblinde StudiendurchführungBeobachtungs- und Behandlungsgleichheit Statistische FallzahlplanungBeschränkung des Zufallsfehlers Konfidenzintervall für den Therapieeffekt Beurteilung des Zufallseinflusses und der klinischen Relevanz der Ergebnisse Intention-to-treat AuswertungErhalt der Strukturgleichheit Weiterbeobachtung der Patienten nach Protokollabweichung Voraussetzung für Intention-to-treat Auswertung vgl. Schäfer 1997 Dtsch Med Wschr 122: , Tabelle 1

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 18 Fallzahlplanung Richtlinie 93/42/EWG, Anhang X, 2.3.1: Diese Prüfungen müssen eine angemessene Zahl von Beobachtungen umfassen, damit wissenschaftlich gültige Schlußfolgerungen gezogen werden können. TierSchG §9, Abs. 2(2) Für den Tierversuch dürfen nicht mehr Tiere verwendet werden, als für den verfolgten Zweck erforderlich ist. ISO 14155: , Anhang A.6: Beschreibung und Begründung für c) … das Signifikanzniveau und die Aussagekraft der klinischen Prüfung (meint Macht) m) … bei multizentrischen Prüfungen, die Mindest- und Höchstzahl an einzubeziehenden Versuchspersonen für jedes Prüfzentrum

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 19 Konfidenzintervalle CPMP/ICH/363/96, Abschnitt 5.5  Estimates of treatment effects should be accompanied by confidence intervals, whenever possible, and the way in which these will be calculated should be identified.  The approach of setting type I errors for one-sided tests at half the conventional type I error used in two-sided tests is preferable in regulatory settings. This promotes consistency with the two-sided confidence intervals that are generally appropriate for estimating the possible size of the difference between two treatments.

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 20 Wichtige methodische Prinzipien klinisch-therapeutischer Studien PrinzipZweck RandomisierungStrukturgleiche Gruppen Klinisch relevantes ZielkriteriumKlinische Relevanz des Ergebnisses Mitführen einer PlacebogruppeKontrolle des Placeboeffekts Doppelblinde StudiendurchführungBeobachtungs- und Behandlungsgleichheit Statistische FallzahlplanungBeschränkung des Zufallsfehlers Konfidenzintervall für den Therapieeffekt Beurteilung des Zufallseinflusses und der klinischen Relevanz der Ergebnisse Intention-to-treat AuswertungErhalt der Strukturgleichheit Weiterbeobachtung der Patienten nach Protokollabweichung Voraussetzung für Intention-to-treat Auswertung vgl. Schäfer 1997 Dtsch Med Wschr 122: , Tabelle 1

Intention-to-treat Auswertung Weiterbeobachtung aller Patienten Intention-to- treat Per protocol 20/100 = /90 = 0.11 RRR = 0 RRR = /100 = R Physio + OP Physio 10 Immobil OP 1 Monat1 Jahr Patienten mit Hüft- Arthrose nach: Montori & Guyatt 1980 CMAJ 165:

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Planung der klinischen Prüfung  Biostatistik  Studiendesign  Festlegung der Endpunkte  Maßnahmen gegen Verzerrung  Prüfplan nach ISO 14155:  Prüfbogen  Datenmanagement  Bereitstellung des MP  Antragstellung (DIMDI, BOB, Ethik-Kommission) Gliederung

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 23 Entscheidung zum Antrag nach: Lehmann et al. (BMG) 2010 MedProd J 17: ja nein Systematische Untersuchung mit einem Medizinprodukt an Menschen? Prüfung gemäß § 1 MPKPV? Medizinprodukt mit geringem Sicherheitsrisiko? Ende Durchführung gemäß DIN EN ISO bzw. DIN EN und ethischer Beratung Antrag gemäß § 3 MPKPV auf zustimmende Bewertung durch Ethik-Kommission Antrag gemäß § 3 MPKPV auf Genehmigung der Prüfung bei BfArM bzw. PEI Antragstellung gemäß §7 MPKPV auf Befreiung der Genehmigungspflicht bei BOB *zur Überprüfung der Sicherheit und/oder der Leistungsfähigkeit eines Medizinproduktes bzw. der Untersuchung eines IVD zur Validierung der Leistungsangaben unter den zu erwartenden Anwendungsbedingungen

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 24 Stand der Technik

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 25 Prüfplan ISO 14155: , Anhang A 1 Allgemeines  1.1Identitätsmerkmale des klinischen Prüfplans  1.2 Sponsor  1.3 Prüfer, Prüfungsleiter, koordinierender Prüfer, Prüfstätte(n)  1.4 Gesamtübersicht über die klinische Prüfung 2 Identitätsbeschreibung und Beschreibung des zu prüfenden Medizinprodukts 3 Begründung des Designs der klinischen Prüfung 4 Risikobewertung für das Produkt und die Prüfung 5 Ziele der klinischen Prüfung 6 Design der klinischen Prüfung  6.1 Einzelheiten  6.2 Produkte und Vergleichsprodukte  6.3 Versuchspersonen  6.4 Behandlungen  6.5 Festlegungen für das Monitoring 7Statistische Überlegungen 8Datenmanagement 9Änderungen am klinischen Prüfplan 10Abweichungen vom klinischen Prüfplan 11Verwendungsnachweis des Produkts 12Ethik, Normen und Bestimmungen 13Verfahren zum Einholen der Einverständniserklärung 14Unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Wirkungen des Produkts 15Schutzbedürftige Population 16Vorzeitige Beendigung oder Aussetzen der Prüfung 17Veröffentlichungspolitik 18Bibliografie

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 26 Risikobewertung für Produkt und Prüfung ISO 14155: , Anhang A, Abschnitt 4 Voraussichtlicher klinischer Nutzen Mit dem Produkt verbundene Risiken Risiken der Teilnahme an der klinischen Prüfung Vorhersehbare unerwünschte Wirkungen des Produkts nach Art, Auftreten, Schwere, Folgen Mögliche Wechselwirkungen Maßnahmen dagegen Verwendungsfertiges Produkt Normale Einsatzbedingungen Nach verfügbaren Daten DIN EN ISO : , ISO 14155: , A.4 verweisen auf DIN EN ISO 14971:2009: Medizinprodukte - Anwendung des Risikomanagements auf Medizinprodukte

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 27 CRF-Design Studie Pat.ID, Prüfort Prüfer Überschrift, Datum Zahlen mit Einheit Alternativen Datum, Unterschrift Version Seite ISO 14155: , 6.8.1, Anhang C

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 28 Prüfbögen Übliche Prüfbögen  Pre-Screening  Ein- und Ausschlusskriterien  Befinden zu und Behandlungen vor Beginn  Alle Behandlungen  Befinden am Ende  Unerwünschte Ereignisse (AE)  SAE-Meldebogen  Abbruch EN ISO : , Anhang A

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 29 Prüfbögen  Screening  Einverständniserklärung, Rekrutierungs-Datum  Einschluss/Ausschluss, Demografie, Diagnose  Anfangsbesuch, relevante frühere Behandlungen  Behandlungen, Untersuchungen  AE, erwartete schwerwiegende unerwünschte Wirkung des Produkts (ASADE), nicht-medizinische Beanstandungen  Begleiterkrankungen und –Behandlungen, ungeplante Besuche  Tagebuch  Behandlungs- oder Beobachtungsende  Abweichungen vom Prüfplan (CIP) ISO 14155: Anhang C 2.4

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 30 Dokumente des Prüfers ISO 14155: Anhang E Investigator Site File = Studienakten des Prüfers  Prüfer, deren Qualifikation, Kontaktdaten  Prüfplan, Prüferbroschüre, Handbuch des klinischen Prüfers  Korrespondenz, u. a.  Votum der zuständigen und der beteiligten Ethikkommission  Prüfervertrag, Versicherungsschein  Monitorberichte  Prüfbögen, SAE-Meldebögen, Verwendungsnachweise  Patienteninformation und –einwilligung  …

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 31 Akten am Prüfort

Datenmanagement Monitor, Prüfarzt Entwurf und Druck der CRFs Ausfüllen Quelldatenabgleich Eingabe Plausibilitäts-Checks Bearbeitung Eingabe Stat. Analyse Biometrie Rückfragen (Queries) Datenfluss ISO 14155: , Anhang A, Abschnitt 8 Pre-Test Auswertbarkeit

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 33 Datenbank: Anforderungen Datenschutz: Pseudonymisierung MPG § 12: Aufbewahrung für 15 Jahre MPKPV § 10(2)  Vollst. Nachvollziehbarkeit aller Beobachtungen und Befunde  Korrekte Erhebung und Verarbeitung der Daten  Korrekte Ableitung von Schlussfolgerungen DIN ISO : : Beschreibung der Verfahren ISO 14155: :  Validierung des gesamten computergestützten Systems  Korrekturen ohne Löschen  Nur berechtigte Zugriffe geschulter namentlich Bekannter  Datensicherheit FDA: 21 CFR part 11: e-Aufzeichnungen und e-Unterschrift

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 34 Datenbank: Maßnahmen Validierung computergestütztes System (TMF SystemValidierungsMasterPlan)  Nachvollziehbarkeit  Rollenmanagement  Edit-Trail  Fortgeschrittene elektronische Signatur (SigG)  Korrekte Verarbeitung  Dokumentierte Validierung  Zugangskontrolle  Abwehr von Schadprogrammen  Qualitäts- und Risikomanagement  SOPs und geschultes Personal  Pseudonymisierung an der Prüfstelle  Datensicherung, sichere Lagerung, Aufbewahrung für 15 Jahre

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 35 Bereitstellung des Produkts für die klinische Prüfung Prüfprodukt Vollständigkeit: Mit Zubehör, Gebrauchsanweisung, Beschreibung Wartung und Kalibrierung: Anweisung und Material Einweisung: Durch erfahrenes Personal, dokumentiert Bilanzierung und Rückverfolgbarkeit: Quittung bei Handwechsel, Dokumentation mit Datum, Typ- und Seriennummer Nur für klinische Prüfung verwenden; Etikett (MPKPV § 2(1)) ISO 14155:

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Planung der klinischen Prüfung  Biostatistik  Studiendesign  Festlegung der Endpunkte  Maßnahmen gegen Verzerrung  Prüfplan nach ISO 14155:  Prüfbogen  Datenmanagement  Bereitstellung des MP  Antragstellung (DIMDI, BOB, Ethik-Kommission) Gliederung

Planen Sie Zeithorizonte!

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 38 Ablauf eines Antrags an das BfArM nach: Lehmann et al. (BMG) 2010 MedProd J 17: Antrag gemäß § 3 MPKPV auf Genehmigung einer klinischen Prüfung bei BfArM bzw. PEI nein Eingangsbestätigung oder ggf. Information nachfordern ** Prüfung des Antrags gemäß § 6 Absatz 4 MPKPV Übermittelt BfArM innerhalb von 30 Tagen** begründete Einwände ? nein ja nein Ändert Sponsor Antrag fristgerecht? Versagensgründe gemäß § 22a Absatz 3 MPG? Prüfung abgelehntPrüfung genehmigt ** Fristablauf gestoppt bis zum Eingang der ggf. angeforderten Unterlagen / Information

Vortrag 4: Planung der klinischen Prüfung Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Folie 39 Anträge MPKPV § 3 (s. Vortrag 1) Per DIMDI an BOB (BfArM) und Ethik-Kommission Formulare mit Anhängen  Prüfplan  Prüferbroschüre, Handbuch des klinischen Prüfers  Prüfbögen  Qualifikation der Prüfstellen und der Prüfer  Zusammenfassung der Risikoanalyse und –bewertung  … Achtung! Deklaration von Helsinki: Registrierung erforderlich

Ethik-Antrag 1 zuständige Ethik-Kommission: Sammelt Bewertungen der beteiligten Ethik- Kommissionen zur Eignung der Prüfstellen und Prüfer (30 Tage) Jedes ehrenamtliche Mitglied erhält die volle Information (noch nicht elektronisch) Votiert zustimmend (60 Tage)

Dieser Vortrag wurde erarbeitet von Prof. Dr. Andreas Ziegler Direktor des Instituts für Medizinische Biometrie und Statistik Universität zu Lübeck TMF – Technologie- und Methodenplattform für die vernetzte medizinische Forschung e. V. Neustädtische Kirchstraße Berlin Tel.: +49 (30) Fax: +49 (03) www.tmf-ev.de Die Erstellung des Curriculums, der Vorträge und der Schulungsunterlagen für das Tagesseminar "Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten" wurde von der TMF im Rahmen des Projekts V gefördert. Die Projektergebnisse werden nach Abschluss des Projekts ab Mitte Juli auf der TMF-Website zum freien Download verfügbar gemacht ( Rubrik "Produkte und Services"). Die TMF dankt der TMF-Arbeitsgruppe "Medizintechnik" und ihrem Sprecher Dr. Raimund Milnder, UniTransferKlink Lübeck GmbH, für die Initiierung und allen Projekt- mitgliedern für die Durchführung des Projekts: Prof. D. Horst Frankenberger (Lübeck), Dr. Steffen P. Luntz (Heidelberg), Anja Malenke (Lübeck), Annika Ranke (Lübeck), Dr. Reinhard Vonthein (Lübeck), Prof. Dr. Andreas Ziegler (Lübeck). Tagesseminar: Klinische Prüfung und klinische Bewertung von Medizinprodukten Vortrag 4 Planung der klinischen Prüfung

Lizenzbedingung und Copyright für Arbeitsmaterialien der TMF: Dieses Werk ist einschließlich aller seiner Teile urheberrechtlich geschützt. Die Rechte liegen, sofern nicht anders angegeben, bei der TMF. Eine Gewähr für die Richtigkeit der Inhalte kann die TMF nicht übernehmen. Eine Vervielfältigung und Weiterleitung ist ausschließlich innerhalb Ihrer Organisation oder Firma sowie der TMF-Mitgliedschaft erlaubt, sofern keine anders lautende Vereinbarung mit der TMF besteht. Aus Gründen der Qualitätssicherung und der Transparenz bzgl. Verbreitung und Nutzung der TMF-Ergebnisse erfolgt die weitergehende Verbreitung ausschließlich über die TMF-Website oder die Geschäftsstelle der TMF. Dieses Werk wurde als Arbeitsmaterial konzipiert, weshalb Änderungen an Ausdrucken sowie an umbenannten Kopien der Originaldatei vorgenommen werden können, sofern diese angemessen gekennzeichnet werden, um eine Verwechslung mit dem Originaldokument auszuschließen. Die Nutzungsbedingungen sowie das TMF-Logo dürfen aus den geänderten Kopien entfernt werden. Die TMF empfiehlt, als Referenz stets das gedruckte Originaldokument oder die schreibgeschützte Originaldatei vorzuhalten. Auch die Vervielfältigung und Weiterleitung geänderter Versionen ist ausschließlich innerhalb Ihrer Organisation oder Firma sowie der TMF-Mitgliedschaft erlaubt, sofern keine anders lautende Vereinbarung mit der TMF besteht. Sofern geänderte Kopien oder mit Hilfe dieses Werks von Ihnen erstellten Dokumente in der Praxis zum Einsatz kommen, sollen diese per an die TMF Geschäftsstelle gesandt werden, sofern dem nicht gesetzliche oder vertragliche Regelungen (auch gegenüber Dritten) entgegen- stehen. Diese zugesandten Dokumente werden von der TMF ausschließlich zum Zweck der Weiterentwicklung und Verbesserung der TMF-Ergebnisse genutzt und nicht publiziert. Nutzungsbedingungen