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Vorstellung & Ausblick Mitsubishi Pharma Neues zu ARGATRA ® Multidose Gabriele Rafferseder Key Account Managerin Österreich.

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Präsentation zum Thema: "Vorstellung & Ausblick Mitsubishi Pharma Neues zu ARGATRA ® Multidose Gabriele Rafferseder Key Account Managerin Österreich."—  Präsentation transkript:

1 Vorstellung & Ausblick Mitsubishi Pharma Neues zu ARGATRA ® Multidose Gabriele Rafferseder Key Account Managerin Österreich

2 2014/4/30 2 Agenda 1.) Vorstellung Mitsubishi Tanabe Pharma Group 2.) Ausblick zu Mitsubishi Pharma 3.) Neues zu Argatra ® Multidose

3 2014/4/30 3 A Hand, gently enfolding the health of people around the world

4 2014/4/30 4

5 5 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation - History Green Cross Yoshitomi Welfide Corp. Mitsubishi Pharma Corp. Tokyo Tanabe Mitsubishi- Tokyo Pharma- ceuticals Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. Tanabe Seiyaku Mitsubishi Chemical (Note: Merck KGaA, Darmstadt, Germany formed in 1668)

6 2014/4/30 6 HQ, R&D and Manufacturing Site in Japan HQ Office Research site Manufacturing site Kazusa Lab. Pharmaceutical Technology Center(CMC) Yokohama Lab. Tokyo Osaka Hq.

7 2014/4/30 7 Mitsubishi Pharma Research & Development (Beijing) Co., Ltd. (Beijing, China) Mitsubishi Tanabe Pharma Korea Co., Ltd. (Seoul, Korea) Mitsubishi Pharma (Guangzhou) Co., Ltd. Guangdong Tanabe Pharmaceutical Co., Ltd. (Guangzhou, China) Mitsubishi Pharma Europe Ltd. (London, UK) Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation (Osaka, Japan) MP Healthcare Venture Management Inc. (Boston, MA, USA) Tianjin Tanabe Seiyaku Co., Ltd. (Tianjin, China) Tai Tien Pharmaceuticals Co., Ltd. Taiwan Tanabe Seiyaku Co., Ltd. (Taipei, Taiwan) Mitsubishi Tanabe Pharma Holdings America, Inc. Mitsubishi Tanabe Pharma America Inc. Mitsubishi Tanabe Pharma Development America Inc. (Warren, NJ, USA) Synthelabo-Tanabe Chimie S.A. (Paris, France) T.P. Indonesia (Jakarta, Indonesia) Tanabe U.S.A., Inc. Tanabe Research Laboratories U.S.A., Inc. (San Diego, CA, USA) Tanabe Europe N.V. (Brussels, Belgium) Mitsubishi Pharma Deutschland GmbH (Düsseldorf, Germany; Vienna, Austria) Mitsubishi Tanabe Pharma Overseas Group Subsidiaries

8 2014/4/30 88 Holding Structure GermanyGermanyAustriaAustria

9 2014/4/30 9 Network in EU and US Tanabe Europe N.V. (Brussels, Belgium) Mitsubishi Pharma Europe Ltd (London, UK) Synthelabo-Tanabe Chimie S.A. (Plessis-Robinson, France) MT Pharma American (MTPA) (Warren N.J.) U.S.A. Europe Mitsubishi Pharma Deutschland GmbH (Düsseldorf, Germany/ Vienna, Austria) Development Development Marketing Marketing Factory Factory Marketing Marketing MP Healthcare Venture Management Inc. (Boston, MA & San Francisco, CA) Venture capital Marketing Marketing MT Pharma Development America (MTDA)) Development Development (Warren, NJ) Marketing Marketing

10 2014/4/30 10 MTPC Japanese Sales by Therapeutic Area CARDIOVASCULAR SYSTEM CARDIOVASCULAR SYSTEM 23.5% 22.4% NERVOUS SYSTEM ALIMENTARY TRACT,METABOL BLOOD + B.FORMING ORGANS SYSTEMIC ANTI-INFECTIVES SYSTEMIC ANTI-INFECTIVES RESPIRATORY SYSTEM ANTINEOPLAST+ IMMUNOMODULN 11.5% 10.5% 9.3% · TANATRIL · HERBESSER · MAINTATE · LIPLE · SERMION · RADICUT · DEPAS · CEREDIST · URSO · OMEPRAZON · CHOLEBINE ANPLAGANPLAG NEUARTNEUART NOVASTAN (ARGATRA, ARGANOVA)NOVASTAN (ARGATRA, ARGANOVA) · VENOGLOBULIN IH · MEARUBIK · THEODUR · TALION · REMICADE 7.2% 6.2%

11 2014/4/30 11

12 2014/4/30 12 Pipeline (Major Development Projects)

13 2014/4/30 13 Pipeline (ex-Japan)

14 2014/4/30 14 Pipeline (Licensing-out)

15 2014/4/30 15 Argatroban hochwirksamer, selektiver, direkter Thrombininhibitor (DTI) 1972 von Shosuke Okamoto synthetisiert ist in verschiedenen Ländern als Antikoagulanz zugelassen diente zur Behandlung von bisher weltweit mehr als Patienten Weltweit die Nr. 1 bei HIT II (IMS 2007) Neues zu ARGATRA ®

16 2014/4/30 16 Neue Dosisempfehlungen in der FI

17 2014/4/30 17 Multidose – Handhabung (1)

18 2014/4/30 18 Multidose – Handhabung (2)

19 2014/4/30 19 Multidose – Handhabung (3)

20 2014/4/30 20 Argatroban hochwirksamer, selektiver, direkter Thrombininhibitor (DTI) 1972 von Shosuke Okamoto synthetisiert ist in verschiedenen Ländern als Antikoagulanz zugelassen diente zur Behandlung von bisher weltweit mehr als Patienten Argatroban Einführung

21 2014/4/30 21 Argatroban Physikochemische / pharmazeutische Eigenschaften Argatroban ist ein weißes, geruchloses, kristallines Pulver in Wasser schwer löslich

22 2014/4/30 22 Argatroban Wirkmechanismus Argatroban bindet nur an das aktive Zentrum des Thrombins (monovalente Bindung). Die Bindung ist reversibel. Argatroban Di Nisio M, et al. N Engl J Med 2005; 353: 1028–1040 Argatroban (monovalenter DTI) Thrombin Argatroban- Thrombin-Komplex

23 2014/4/30 23 Argatroban Wirkmechanismus Direkte Thrombininhibitoren binden sowohl freies wie auch Fibrin-gebundenes Thrombin! Argatroban (monovalenter DTI) Fibrin Fibrin-gebundenes Thrombin Argatroban-Thrombin-Komplex

24 2014/4/30 24 Argatroban Wirkmechanismus Argatroban bindet nur an die katalytische Bindungsstelle von Thrombin bindet reversibel an Thrombin braucht keinen Kofaktor für die Bindung an Thrombin hemmt freies und Fibrin-gebundenes Thrombin hemmt alle Thrombinwirkungen, inkl. Fibrinbildung, Aktivierung von FV, FVIII, FXIII und Thrombozyten, Thrombozytenaggregation und Protein-C-Aktivierung ist also ein direkter, monovalenter, reversibler Thrombininhibitor

25 2014/4/30 25 Argatroban Pharmakodynamik Dosis-Wirkungsbeziehung* Rasches Erreichen eines Steady state-Plasmaspiegels (1 - 3 h) aPTT-Ausgangswert Argatroban-Infusion 2,5 µg/kg min * Gesunde Probanden, Phase I

26 2014/4/30 26 Argatroban Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (Übersicht) Argatroban erreicht sehr schnell den Steady state-Plasmaspiegel (1 - 3 h). Die Eliminationshalbwertszeit ist kurz (52 min). Zwischen Dosis, Plasmaspiegel und der antikoagulatorischen Wirkung von Argatroban besteht eine lineare Beziehung. Die Metabolisierung erfolgt in der Leber.

27 2014/4/30 27 Eigenschaftpotenzieller Nutzen lineare Dosis-Wirkungsbeziehungvorhersagbare und konsistente antikoagulatorische Wirkung kurze Halbwertszeitgute Steuerbarkeit der Therapie – schnelles Nachlassen der Wirkung bei Bedarf, z. B. bei invasiven Eingriffen Argatroban Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (Übersicht)

28 2014/4/30 28 Eigenschaftpotenzieller Nutzen Metabolisierung über die Leber keine Anpassung der Initialdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion antikoagulatorische Wirkung durch Schwankungen der Nierenfunktion nicht beeinträchtigt keine alters- oder geschlechts- bedingten Veränderungen von Pharmakokinetik und -dynamik keine Anpassung der Initialdosis aufgrund von Alter oder Geschlecht erforderlich Argatroban Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (Übersicht)

29 2014/4/30 29 Eigenschaftpotenzieller Nutzen schneller WirkungseintrittWirkung setzt schnell nach Beginn der Infusion ein reversible Thrombinbindungträgt zu schnellem Nachlassen der Wirkung bei Inhibierung von freiem und Fribrin-gebundenem Thrombin verhindert weiteres Thrombuswachstum Argatroban Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (Übersicht)

30 2014/4/30 30 Argatroban Sicherheitsprofil – Überdosierung Bei übermäßiger Antikoagulation mit oder ohne Blutung: Absetzen von Argatroban oder Reduzierung der Infusionsgeschwindigkeit. Die Antikoagulationsparameter (aPTT) kehren innerhalb von h nach Absetzen von Argatroban in den Normalbereich zurück. Die Aufhebung des Antikoagulationseffekts kann bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung länger dauern. Gegen Argatroban gibt es kein spezifisches Antidot. Bei lebensbedrohlichen Blutungen oder Verdacht auf erhöhte Argatroban-Plamaspiegel: Argatroban sofort absetzen und aPTT bestimmen (oder andere Gerinnungstests durchführen), Behandlung des Patienten symptomatisch und unter Einleitung unterstützender Maßnahmen. 30

31 2014/4/30 31 Argatroban Dosierung und Anwendung Zubereitung der Infusionslösung Argatra ® 100 mg/ml Konzentrat ist vor der Anwendung mit einem wässrigen Infusionsmedium 1:100 zu verdünnen Eine Minute lang gut durchmischen Zur Verdünnung werden empfohlen Isotonische Kochsalzlösung (NaCl 9 mg/ml = 0,9 %ige Infusionslösung) Glucose-Infusionslösung 5 % (50 mg/ml) Natriumlactat-haltige Infusionslösungen (z. B. Ringer-Lactat-Lösung)

32 2014/4/30 32 Argatra ® (Argatroban) Dosierung und Anwendung Infusionsgeschwindigkeiten abhängig vom Körpergewicht Vor der Gabe von Argatra ® muss Heparin abgesetzt und die aPTT bestimmt werden. Infusionsgeschwindigkeit in ml/h einer gebrauchsfertigen Lösung mit 1 mg Argatra ® Körpergewicht (kg)2,0 μg/kg x min*1,0 μg/kg x min0,5 μg/kg x min** 0,25 μg/kg x min*** 455,42,71,350,68 506,03,01,500,75 556,63,31,650,83 607,23,61,800,90 657,83,91,950,98 708,44,22,101,05 *Initialdosis bei Erwachsenen mit HIT II ohne Leberfunktionsstörung **Dosis bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, Fachinformation 2010) ***rechnerisch ermittelt, gerundet auf zweite Nachkommastelle

33 2014/4/30 33 Argatra ® (Argatroban) Dosierung und Anwendung *Initialdosis bei Erwachsenen mit HIT II ohne Leberfunktionsstörung **Dosis bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, Fachinformation 2010) ***rechnerisch ermittelt, gerundet Infusionsgeschwindigkeit in ml/h einer gebrauchsfertigen Lösung mit 1 mg Argatra ® Körpergewicht (kg)2,0 μg/kg x min*1,0 μg/kg x min0,5 μg/kg x min** 0,25 μg/kg x min*** 759,04,52,251,13 809,64,82,401, ,25,12,551, ,85,42,701, ,45,72,851, ,06,03,001, ,66,33,151, ,26,63,301, ,66,93,451, ,47,23,601, ,07,53,751,88

34 2014/4/30 34 Argatroban Dosierung und Anwendung Übersicht über die besonderen Anwendungsmerkmale einfache Dosierung schneller Wirkungseintritt lineare Dosis-Wirkungsbeziehung Inhibierung von freiem und Fibrin-gebundenem Thrombin kurze Halbwertszeit reversible Thrombinbindung Prüfung des Therapieerfolges durch aPTT

35 2014/4/30 35 Argatroban Dosierung und Anwendung Übersicht über die besonderen Anwendungsmerkmale Ausscheidung vorwiegend durch Metabolismus in der Leber keine alters- oder geschlechtsbedingten Veränderungen von Pharmakokinetik und -dynamik geringes Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen keine Kreuzreaktion mit heparininduzierten Antikörpern nicht antigen Durch das pharmakokinetische Profil ist eine Antikoagulation mit Argatroban gut zu überwachen gut zu steuern.

36 2014/4/30 36 Argatroban – Anwendung bei Kindern Zusammenfassung Argatroban stellt ein alternatives Antikoagulanz bei Kindern dar mögliche Ausweichtherapie bei Vorliegen einer HIT gute therapeutische antikoagulatorische Laborparameter bei einer Vielzahl von Indikationen Prophylaxe oder Behandlung einer Thrombose, Herzkatheter-Behandlung, Hämodialyse, ECMO oder VAD, kardiopulmonaler Bypass Hursting MJ, et al. J Pediatr Hematol Oncol 2006; 28: 4–10

37 2014/4/30 37 Argatroban – Klinische Erfahrungen Nierenersatztherapie Bei Hämodialyse Notwendigkeit der Antikoagulation häufig UFH Nachteile ausreichende Antithrombinspiegel notwendig unvorhersagbare Antikoagulationseffekte fehlende Hemmung von Fibrin-gebundenem Thrombin heparinbedingte immunologische Reaktionen Fischer KG. Hemodialysis International 2007; 11: 178–189

38 2014/4/30 38 Argatroban – Klinische Erfahrungen Nierenersatztherapie Bei Patienten mit dauerhafter Dialysepflicht (End Stage Renal Disease = ESRD) sind in bis zu 12 % der Fälle heparininduzierte Antikörper nachweisbar. Luzzato G, et al. Thromb Res 1998; 89: 115–122

39 2014/4/30 39 Argatroban – Klinische Erfahrungen Nierenersatztherapie Argatroban wird (im Gegensatz zu Hirudin) vorzugsweise über die Leber metabolisiert und die terminale und die Effekt-Halbwertszeit (aPTT; ACT) bei eingeschränkter Nierenfunktion weisen keine signifikanten Unterschiede zu der bei gesunden Probanden auf. Swan SK and Hursting M. Pharmacotherapy 2000; 20: 318–329

40 2014/4/30 40 Argatroban – Klinische Erfahrungen Nierenersatztherapie Bei chronischem Nierenversagen (End Stage Renal Disease = ESRD) wird eine intermittierende Hämodialyse durchgeführt. Murray-Studie: 38 Hämodialysen bei 13 Patienten Zielparameter: SchemaDosierung A250 μg/kg Bolusgabe vor Beginn der Hämodialyse Nach 2 h wurde eine 2. Bolusgabe (250 μg/kg) verabreicht, falls der ACT-Wert auf < 140 % des Ausgangswertes abgefallen war. B250 μg/kg Bolusgabe gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit 2,0 μg/kg x min. Die Infusion wurde 1 h vor Beendigung der Hämodialyse abgesetzt. CDauerinfusion mit 2,0 μg/kg x min. Die Infusion wurde 4 h vor Beginn der Hämodialyse begonnen und bis zur Beendigung der Hämodialyse fortgeführt. Murray PT, et al. Kidney Int 2004; 66: 2446–2453

41 2014/4/30 41 Schema aktivierte Koagulationszeit (Activated Clotting Time – ACT) Ausgangswert nach 1-stündiger Hämodialyse 1 Stunde nach Absetzen A131 ± ± 24 (aPTT 66 ± 15)141 ± 9 B131 ± ± 30 (aPTT 91 ± 28)134 ± 15 C131 ± ± 33 (aPTT 84 ± 23)154 ± 23 Murray PT, et al. Kidney Int 2004; 66: 2446–2453 Argatroban – Klinische Erfahrungen Nierenersatztherapie – intermittierende Hämodialyse

42 2014/4/30 42 Argatroban – Klinische Erfahrungen Nierenersatztherapie – Hämodialyse Weitere Dosierungsempfehlungen Fischer et al. (intermittierende HD) 250 µg/kg Bolus + Infusion von 1,7 - 3,3 µg/kg x min Reddy et al. (CVVH/F) bei Pat. ohne zusätzliche Leberfunktionsstörung Infusion 0,2 - 2,8 µg/kg x min bei Pat. mit zusätzlich milder bis moderater Leberfunktionsstörung Infusion 0,1 - 1,7 µg/kg x min Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist Argatroban kontraindiziert. Fischer KG. Hemodialysis International 2007; 11: 178–189 Reddy BV, et al. Ann Pharmacother 2005; 39: 1601–1605

43 2014/4/30 43 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Gabriele Rafferseder Key Account Managerin Mobil +43-(0) –


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