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Common guidelines for diagnosis, management and treatment of multiple myeloma (MM) Erstausgabe V1: 5/2011, V2: 5/2012, V3: 6/2013, V4: 8/2014 Erstellt:

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1 Common guidelines for diagnosis, management and treatment of multiple myeloma (MM) Erstausgabe V1: 5/2011, V2: 5/2012, V3: 6/2013, V4: 8/2014 Erstellt: M.Engelhardt, J.Udi, J.Waldschmdt, M.Vits, S.Kaiser, H.Reinhardt, M.Pantic, G.Herget, K.Henne, E.Kotter, U.Salzer, A. May, R.Voll, R. Wäsch gültig bis 9/2015

2 Inhaltsverzeichnis 2 ThemenSeite Allgemeine Hinweise3-4 Definition MGUS / SMM / MM5-7 Prognostische Faktoren, inklus Zytogenetik8-9 Initiale Diagnostik MM / Amyloidose10-14 Bildgebende Diagnostik12-13 Stadieneinteilung15 MM-Therapie - Altersadaptiert MM pathway UKF (ED MM)16 - MM pathway UKF (Rezidiv MM)17 Aktuelle MM-Studien - DSMM XIV (<65 J.)21 - DSMM XIII (60-75 J.)22 - VBDD (IIT-Rezidivprotokoll UKF)23 MM-Therapieprotokolle BB + Dosisreduktionsoptionen18-20 Bisphosphonate und Supportivtherapie24-25 Verlaufsdiagnostik MGUS + MM26-27 Response-Kriterien (EBMT / IMWG)28-29

3 Allgemeine Hinweise Eine Therapie im Rahmen von klinischen Studien ist vorrangig zu erwägen, bitte dazu die Details/Auflistung der aktuellen Studien beim Multiplen Myelom im Intranet beachten (Verlinkung) Jeder neue MM Patient sollte in der Multiplen Myelom Konferenz 1 (siehe TOS/Carat+-Tumorboard) vorgestellt werden Myelom-Datenbank: jeder Patient sollte eine Einverständniserklärung (KMP+Tumordatenbank) erhalten und unterschreiben Für die Inhalte, die richtige Wiedergabe der Beträge und die Richtigkeit der sonstigen Angaben sowie die Aktualität übernimmt das Universitätsklinik Freiburg, Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation keine Gewähr. Die Nutzung erfolgt in eigener Verantwortung. 1 Montags, 16-17h, Kleiner Hörsaal, UKF 3

4 MM-Pathway im Blauen Buch Engelhardt, Berger, Duyster, Mertelsmann. The Blue Book. 5. edition. Springer,

5 UK Nordic Myeloma Guidelines NCCN Engelhardt M. et al. Leuk Lymphoma Nov;51(11): Engelhardt M. et al. Leuk Lymphoma Aug;51(8): Dimopoulos M. et al. Blood 117: , 2011 Engelhardt M et al. Haematologica 99:232-42, 2014 Dispenzieri A et al. Blood :122: , 2013 Diagnostic criteria: MGUS, SMM, symptomatic MM MGUS Smoldering or asymptomatic MM Symptomatic MM All 3 criteria must be met: Serum M-protein <30g/l Both criteria must be met: Serum M-protein >30g/l All 3 criteria must be met except as noted: Monoclonal protein in serum and/or urine Bone marrow clonal plasma cells <10% Bone marrow plasma cells >10% Monoclonal plasma cells (bone marrow) ≥10% or biopsy-proven plasmacytoma No evidence myeloma- related end-organ damage: - Normal serum calcium, hemoglobin and serum creatinine - No evidence of amyloidosis or light chain deposition disease No evidence of myeloma- related end-organ damage or tissue impairment (bone lesions) or symptoms Evidence of myeloma- related end-organ damage (≥1): C: Serum calcium >2.75mmol/l R: Renal insufficiency (crea>2mg/dl) A: Anemia (Hb<10g/dl) B: Lytic bone lesions or osteoporosis* 10 *With conventional radiography accordings to Durie & Salmon With whole-body CT according to Durie & Salmon Plus

6 Risk stratification model for MGUS Robert A. Kyle and S. Vincent Rajkumar bjh; 134: 573–589, 2006 Bird J. et al. bjh; 147: 22-42, 2009 Risk factorsRisk group Risk of MGUS progression at 20 years Follow-up 0 Low-risk (Serum M-protein <15g/l; IgG-Type; Normal FLC ratio) 5% Every 2-3 years (general practitioner) 1 Low-intermediate-risk (1 risk factor abnormal) 21% Every 12 months (hematologist) 2 High-intermediate-risk (2 risk factors abnormal) 37% 3 High-risk (all 3 risk factors abnormal) 58% Every 6 months (hematologist) Predictors of progression of MGUS to myeloma or related disorders: Size of serum M-protein: Initial Serum M-protein >15g/l Abnormal Kappa/Lambda free-light chain (FLC) ratio Type of M-protein: IgG vs. IgA or IgM MGUS 11

7 Asymptomatische MM=SMM Merlini G and Palladini G. Eductational ASH 2012 Rajkumar SV et al. Leukemia. doi: /leu, 2013 *Dispenzieri A et al. Blood :122: , 2013 Initiale Diagnostik Labor mit FLC und 24 Stunden Sammelurin Ganzkörper-CT KM-Diagnostik mit Zytologie, Histologie und Zytogenetik Risikofaktoren - Hohe Tumorlast: PC im KM >60% (Merlini G and Palladini G. Educational ASH 2012, *; 2-3% der SMM-Pat.) - >1 fokaler Myelomherd im Ganzkörper-MRT (Blade et al. JCO 2010; 28: , *; bis zu 15% der Pat.) - „High involved over uninvolved FLC-ratio >100“ (Larsen et al., Leukemia, 2012, *) bzw. pathologische FLC-Ratio 8 (Dispenzieri et al., Blood, 2010, *; bis zu 15% der Pat.) - ggf. zytogenet. Hochrisikokonstellation: del17p od. t(4;14) (Rajkumar SV et al. Leukemia. 2013, *) Prognose In ersten 5 Jahren nach Diagnosestellung: PD-Risiko: ca. 10% jährlich (nach 10 Jahren: 3%, nach 20 Jahren: 1%) Verlaufsuntersuchungen alle 4-6 Monate (nach klinischer Entscheidung) 13 Algorithm for reclassifying SMM and active MM. *If pts with deletion 17p, t(4;14), and 1q21 gains are included as active MM; this population could account for as many as 30% of SMM pts

8 Chromosomal aberrations Prognostic factors Tumorburden Cytokine production Proliferation Genetics CRP Stage (by Durie&Salmon), IgA-MM, MRI /PET scan LDH ß2-MG Albumin International Staging System Unfavorable del 17p* t(14;16)* t(14;20)* t(4;14)* 1q gain* >1 chr.aberrations of* non-hyperdiploid Favorable t(11;14 t(6;14) Monosomy 13 Hyperdiploid/Trisomy all others Bersagel PL et al. Blood 121:884-92, 2013 Rajkumar S.V. et al. Am J Hematol. 88(3):226-35, 2013 Kleber,...Engelhardt, CLML, 2013 DNA copy number alteration by CGH/SNP assay Age, performance status and comorbidities Plasma cell-labeling-Index (PLI) Histology: plasmablastic disease a in presence of concurrent trisomies, should be considerd standard-risk. 15

9 Risk stratification of cytogenetics - literature review Bergsagel L et al, 2013, Blood, 121: FavorableUnfavorable t(11;14)t(4;14) t(6;14)t(14:16) Monosomy 13t(14;20) Hyperdiploidnon-hyperdiploid 1q gains 17p del Gain 1q21, del(17p13), t(4;14), t(14;16), t(14;20) Boyd KD et al, Leukemia, 2012 StandardIntermediateHigh Risk none of these 5 1>1 Rajkumar V, Am. J. Hematol, 2012 Mikhael JR, Mayo Clinic 2013, mSMART 1 Age >55, ß2-MG >5.5 mg/l; t(4;14), del(17p), 1q gain 2 LDH, ISS 3, t(4;14) and/or del17p Avet-Loiseau H et al, JCO, Moreau P. JCO Bianchi G, Richardson P, Anderson K. JCO 2014 StandardIntermediateHigh Risk Trisomyt(4;14)del 17p t(11;14)Del 13t(14;16) all othersHypodiploidyt(14;20) Time (years)

10 Initial investigation/diagnostics in MM Dimopoulos M. et al. Blood 117: , 2011 von de Donk. Haematologica 99:984-96, 2014 Engelhardt M. Haematologica 99:232-42, 2014 NCCN guidelines Screening tests Tests to establish diagnosis Tests to estimate tumor burden and prognosis/staging Tests to assess myeloma-related organ impairment (ROTI) Special tests indicated in some pts Individual and family history and physical examination Complete blood count (differential; peripheral blood smear) Serum or plasma electrolytes, urea, creatinine, calcium, albumin and uric acid Electrophoresis of serum and concentrated urine Quantification of non- isotypic immunoglobulins by nephelometry and densitometry Unilateral bone marrow aspirate, trephine biopsy + FISH (e.g. for 17p13, 13q14, t(4;14), t(14;16), t(14;20), 1q + 1p abnormalities) Immunofixation of serum and urine Electrophoresis of serum and concentrated urine Plasma viscosity Whole body (WB)- CT Bone marrow cytogenetics: FISH for 17p13, 13q14, t(4;14), t(14;16), t(14;20), 1q+1p abnormalities Quantification of monoclonal protein in serum and urine Serum free light chain assay (non- or oligo-secretory and smoldering MM) Calcium Albumin  2-microglobulin LDH FBC (anemia) Serum or plasma urea and creatinine (e)GFR (measured or calculated) Calcium Albumin Lactate dehydrogenase (LDH) C-reactive protein Quantification of non- isotypic immunoglobulins Skeletal survey; more sensitive: WB- CT Other organ impairment, e.g. heart: ECHO, proBNP; neurology/PNP Bone marrow immunohistology or flow cytometry Vitamin B 12 and folate assays WB-CT Magnetic resonance imaging (MRI) (PET-CT) FBC: full blood count FISH: fluorescence in situ hybridization * The highest number of plasma cells obtained by either procedure is recorded grey color: optional, e.g. with clinical symptoms. 5

11 Hauptindikationen und Wissenswertes: Weitere Abklärung scharfe Bande oder „Peak“ in Serum Elektrophorese (SPEP). Bei normaler SPEP und vorhandenem V.a. MM, Morbus Waldenström (WM), primäre Amyloidose (AL), solitäres oder extramedulläres Plasmozytom. Essentiell, um monoklonale von polyklonaler Immunglobulin-Erhöhung zu unterscheiden. Deutlich sensitiver als SPEP (10-50x), Sensitivität SPEP: 1-2 g/L, IFE: 0,1-0,2 g/L) Zur Bestimmung Schwerketten- und Leichtketten-Typ eines monoklonalen Proteins. Bestimmt nicht - anders als die SPEP - die Serum Konzentration des M-Proteins (->ZL). Weitere Indikationen und seltene Konstellationen: Bei Patienten mit MM oder Makroglobulinämie, wenn nach Therapie Bande in SPEP nicht mehr detektierbar ist, z.B. Festlegung CR Bestimmung und Unterscheidung von biklonalen (2 M-Proteine) und triklonalen (3 M-Proteine) Gammopathien, die in SPEP als einzige Bande oder „Peak“ erscheinen können. Kann monoklonale  / Bande nicht IgG, IgA oder IgM oder freien  /  LK zugeordnet werden, muss IF mit anti-IgE + -IgD Antiserum durchgeführt werden. Serum Immunfixation (IF) - MM-Diagnostik: Wissenswertes und sinnvolle Bestimmung 6 Frequenz/ Sinnvolle Wiederholung: Beim Nachweis eines monoklonalen Proteins und Bestimmung des M-Protein Typs mittels IF ist routinemäßige Wiederholung (z.B. alle 1-3 Mon.) der IF nicht notwendig. Insbes. notwendig zur Dokumentation komplette Remission (CR). Günstig: genaue Fragestellung, klin. Angaben + ggf. Rü mit Immunologie/Rheumatologie (Drs. Salzer, Udi) Monoklonale Gammopathie vom Typ IgG  (exemplarische SPEP und IF) UpToDate 2014,

12 Soft-tissue mass Suspected spinal cord compression MRI 1 and consider biopsy Whole body CT Urgent MRI scan and appropriate medical management Lytic lesions present At risk for fracture? Systemic therapy* Focal lesions >1 Diffuse pattern 0-1 Focal lesions No diffuse pattern Observation Suspected plasmocytoma or MM Terpos et al. JCO; 29: ; 2011 Terpos, Zenith Meeting ,2 Personal communication: PD Dr. Herget / PD Dr. Hauschild, Orthopädie, UKF, Prof. Dr. E. Kotter, Radiologie Algorithm for imaging+bone disease management 1 MRI (Orthopädie, UKF) 2 Orthopädie UKF 9 Yes Urgent orthopedic review: consider RTX or operative intervention + * Yes

13 MM und MGUS: Bildgebende Diagnostik-UKF Engelhardt M, Kleber M,... Durie BG. Anticancer Res. 29: ; 2009 Terpos et al. JCO; 29: ; 2011 Hillengass, Delorme, Radiologe.;52:360-5; 2012 van de Donk. Haematologica 99:984-96; 2014 Engelhardt M et al. Haematologica 99: , 2014 NCCN guidelines Personal communication Prof. Dr. Kotter, Radiologie UKF; PD Dr. G. Herget, Orthopädie, UKF Allgemein: Schnittbildverfahren deutlich sensitiver, somit Pariser Schema überlegen Für Beurteilung Osteodestruktion/Stabilität: Ganzkörper (GK)-CT erforderlich MRT: für Nachweis diffuser KM-Befall + Weichteilinfiltration (extramedulläres MM) ED, V.a MGUS, smoldering multiple myeloma (SMM) + symptomatisches MM Bei symptomatischem MM mit V.a. Knochenläsionen: in der Regel GK-CT, bzw. *Nativ-Röntgen symptomatischer Regionen der langen Röhrenknochen/WS-Becken Bei V.a. extramedulläres MM: zielgerichtetes MRT Low-risk MGUS (Mayo-Risikofaktoren: 0-1) Radiologische Diagnostik nicht routinemäßig, symptomorientiert Im Verlauf: GK-CT bei klinischer Indikation, ggf. *Röntgen nativ lange Röhrenknochen/WS SMM, solitäres Plasmozytom und High-risk MGUS (RF nach Mayo 2+3) GK-CT bei klinischer Indikation, ggf. ergänzend *Röntgen nativ 8

14 AL-Amyloidose-Diagnostik Bei welchen Patienten? Prinzipiell kann bei jedem MGUS AL-Amyloidose bestehen; bevorzugt bei: - Paraprotein vom Typ Lambda - Zytogenetik t(11;14) - Erhöhten freie Leichtketten im Serum Klinische Symptome? Makroglossie, periorbitale Einblutungen, Synkopen, Durchfälle, Herzinsuffizienz, Ödeme, Polyneuropathie Welche Diagnostik ist geeignet? EKG, NT-Pro-BNP,TropT, Albuminurie, S-FLC Echokardiografie, Neurologische Untersuchung, Oberbauch-Sonographie/ Gamma-GT Diagnostik zum Amyloidosenachweis: Fad pad, KMP, Recto-/Gastroskopie (tiefe+serielle Biopsie, wenn möglich) Niere + Herz (letztere erfolgt aufgrund Risiko seltener, stattdessen typischer Herzechobefund maßgebend) Histopatholog. Nachweis AL-Amyloidose (vs. z.B. ATTR od. senile Amyloidose) + Paraproteinnachweis vor anti-MM/AL-Amyloidosetherapie 7

15 Stadium I Alle folgenden Kriterien müssen erfüllt sein - Hb  10 g/dl - Serumkalzium normal (  12 mg/dl =  2,75 mmo/l) - Skelett-Röntgen: maximal eine solitäre Läsion - IgG  5g/dl; IgA  3 g/dl - Bence-Jones-Proteinurie  4 g/24h Stadium II - Befunde weder den in Stadium I noch III entsprechend Stadium III Mindestens eines der folgenden Kriterien muss erfüllt sein - Hb  8,5 g/dl - Serumkalzium erhöht (>12mg/dl = >2,75 mmol/l) - Skelett-Röntgen:  2 Osteolysen - IgG >7 g/dl; IgA > 5 g/dl - Bence-Jones-Proteinurie >12 g/24h Subklassifikation A Serumkreatinin < 2 mg/dl B Serumkreatinin  2 mg/dl Multiples Myelom - Stadieneinteilung Stadium I ß2-MG < 3,5mg/ml, Albumin  3,5 g/dl Stadium II ß2-MG < 3,5mg/ml, Albumin < 3,5 g/dl oder ß2-MG 3,5-5,5 mg/dl Stadium III ß2-MG > 5,5mg/ml Durie & Salmon International Staging System ß2-MG: ß2-Mikroglobulin 14

16 UKF-Pathway: Newly diagnosed MM Diagnosis of MM (symptomatic MM) Assessment: age, comorbidities, ISS, cytogenetic, extramedullary disease, bone disease Candidate for autologous stem cell transplantion Yes No DSMM XIII/XIV trials or Induction-3-drug regimen 3 x VCD Stem cell harvest High-dose melphalan Consolidation 2. transplant Bortezomib Lenalidomide Maintenance (SD/MR) Lenalidomide Thalidomide Bortezomib No treatment Recommended initial treatment (6-9 cycles) VCD VMP Alkylator + steroids + IMIDs: CTD MPT Additional options: Bendamustine / prednisone VMPT-VT MPR Maintenance Lenalidomide Thalidomide Bortezomib Engelhardt, Berger, Mertelsmann. The Blue Book. 5. edition. Springer, 2014 Ludwig et al. The Oncologist, 17: , 2012 Palumbo and Roberto,Blood Rev, 2013 Palumbo et al. Haematol., 2012 Engelhardt M et al. Haematologica 2014 CR/vgPR No risk factors: Cytogentic, ISS I and no renal impairment 17

17 UKF-Pathway: Relapsed/refractory MM Consider ASCT 2. ASCT for patients in remission > 2 years after first-line transplant allo-SCT may be option for specific patients Frontline treatment with novel agents Repeat or change frontline treatment Use novel agents YesNo Re-treatment feasible after: Long remission (>6 months) No toxicity concerns from first line treatment Switch drug class, especially after: short remission (<6 months) toxicity concerns from previous line IMiD-based (CTD, MPT, RD or Rd)Borte-based (VMP or VD) Frontline consisted of: Bortezomib-based: Borte +/- Dex VTD VCD IMiD-based: Len/dex Thal/dex CTD Consider: clinical trials: VBDD (IIT) or Poma- trial Bortezomib-based: Borte +/- Dex VTD VCD IMiD-based: Len/dex Thal/dex CTD Bortezomib+ IMiD based: VMPT VTD Ludwig et al. The Oncologist, 17: , 2012 van de Donk et al. Cancer Treat Rev.; 37: , 2012 Engelhardt M et al. Haematologica

18 BB-protocols for the treatment of MM Stan- dard Integration novel drugs Mobili- sation ASCT and allo-SCT Amy- loidosis Study protocols Alexanian Mel i.v. HD-Dex Benda- mustin MP-T MP-V MP-R Thal/Dex Thal/Pred CTD VCD Benda-Thal-Pred Benda-B-Pred Bortezomib (i.v., s.c., Erhaltung) Bort/Dex Bort/Dex/Len V-Caelyx ® BDD V-MP-Thal Carfilzomib (Cfz)-Dex, CfzCyD, CfzRD Len/Dex (RD)+Rd Len-Cyclo-D (RCD) Pom/Dex, PomCyD EVC 60J Cyclo 1-4g CE Mel 200 Mel 140 (analog DSMMXIII) BEAM BeEAM BM Bu/Cy Bu mono Bortezomib/HD Melphalan all MM protocols + Dex/IFN Palladini VCD Amyloidose DSMM XIII DSMM XIV VBDD (IIT, phase I/II) Pomalidomid ± ld Dexa Morphysys (CD38-Ab) CarMP vs. VMP Engelhardt, Berger, Mertelsmann. The Blue Book. 5. edition. Springer, total: 50 (2004: 11) 22

19 Anti-MM systemic treatment options according to age <65 years65-75 years>75 years InductionVCD or VD or VTD +ASCT (maintenance: len) Full dose combination: MPV or MPT or Rd Reduced dose combination CTx (e.g. mpt, rd, mp) 1. RelapseBort-DexLen-DexBort-Dex 2. RelapseLen-Dex or clinical trialBort-Dex or clinical trialLen-Dex or clinical trial 3. Relapse Carfilzomib (Cfz) Pomalidomide (Pom) or clinical trial with e.g.: combination with Cfz and/or Pom or Vorinostat Panobinostat Romidepsin Elotuzomab, etc. Clinical trial/novel agentCyclo/Pred 4. RelapseThal-Dex or clinical trialCyclo/Dex or Cyclo/PredBest supportive care (BSC) Engelhardt M. et al. Haematologica 2014 Schnerch,...Engelhardt M. IF Onkologie 2014 Kortüm,KM & Stewart AK. Blood 212:893-7, 2013 Engelhardt M et al. RR Cancer Research, Springer,

20 CTx-dose reduction in elderly pts Palumbo et al. NEJM 364: , 2011 or 1.3mg/m 2 d1+8 (+15) 23

21 DSMM XIV(<65y): bRAD vs VRD Induction R 3x bRAD 3x VRD Mel ASCT  SD > VGPR alloSCT (Treo/Flu) Analysis of molecular response by immunophenotyping/PCR < VGPR A B § Randomisation between 2 nd Mel200 vs allo SCT for all subjects with PR or SD  donor search for MRD or MUD A > VGPR post HD-Mel: second Mel200 (Tandem-Mel) to increase PFS  from 25  34 Mo. B < VGPR post HD-Mel : allo-SCT to prolong PFS from 31 to 62 Mo. ⅔ ⅓ R R§R§ R maint. until PD 1-year R maint. Mel ASCT Cy Assumption for induction: bRAD 10% CR, VRD 15% CR; Testing on non-inferiority for bRAD, i.e. < 15% „real“ difference R maint. until PD 19

22 A1 until progression MOB R + low Dex R Revlimid maintenance MEL 140 A2 R + low Dex MOB DSMM XIII study (60-75y) Dosisreduktion bei eGFR<50 20

23 VBDD - IIT Freiburg Vorinostat Bortezomib Doxorubicin Dexamethasone d1 d8d15d22repeat: d29 GroupVorinostattd VorinostatBortezomibDexamethasoneDoxorubicin Level 0100mg1200mg1.3mg/m 2 40mg c1->20mg c29mg/m 2 Level +1200mg2400mg1.3mg/m 2 40mg c1->20mg c29mg/m 2 Level +2300mg3600mg1.3mg/m 2 40mg c1->20mg c29mg/m 2 PI: M. Engelhardt 21

24 MM-Bisphosphonat-Therapie Wer sollte Bisphosphonate erhalten? Symptomatisches MM oder solitärem Plasmozytom, nicht MGUS Welches Bisphosphonat? Zoledronsäure 4mg als KI (15 min) alle 4 Wochen oder Pamidronsäure 60-90mg als Infusion über 3-4 Stunden alle 4 Wochen (mit normaler Nierenfunktion) Bisphosphonattherapie bei Niereninsuffizienz (Creatinin-Cl <30ml/min)? Ø Pamidronat und Zoledronat Empfehlung für Clodronat: 50-80CrCL (75% DR), 12-50CrCL (50-75% DR), <12 (50% oder Unterbrechung) Applikationsdauer der Bisphosphonate? Jahr 1 + 2: alle 4 Wochen, ab 3. Jahr gemäß individuellem Remissionsstatus: bei CR 1x jährlich, sonst 1x alle 2-3 Monate; bei Progress 1x monatlich Prophylaxe von Kieferosteonekrosen? Vor Beginn und im Verlauf einer BP-Therapie alle 6 Monate: Kontrolluntersuchung beim Zahnarzt. Vor Beginn eines zahnärztlichen Eingriffs (Zahn-Extraktion, Wurzelbehandlung, Kiefer-OP): Unterbrechung BP-Therapie mind. 1 Monat vorher und 3 Monate nachher; prophylaktische Antibiotika-Therapie (z.B. Clindamycin 4 x 300 mg oder Amoxicillin 3x1g über 10 Tage mit Beginn 2 Tage vor dem Eingriff) Terpos et al. Blood.121:3325-8, 2013 Kortüm, Engelhardt, Rasche, Knop, Einsele. Internist 54:963-77,

25 Type Infection prophylaxis Fluconazol (if on corticosteroids) Trimethoprim-sulfamethazole (if on steroids) Acyclovir (all pts irrespective of whether on therapy or not (J.M.,S.S.) Vaccination Seasonal influenza Vaccination against Streptococcus pneumoniae + Haemophilus influenzae may be considered, but response may be suboptimal Currently available zoster vaccine contraindicated Ulcer/gastritis prophylaxis If on steroids, PPI or H2-blocker DVT ASS, if no history of prior TE phenomena Warfarin, if history of prior VTE or risk of thrombosis LMW heparin (safer alternative than warfarin, particularly in RI) Regular blood counts + chemistry At the time of every infusion of B on B-based regimens Initially, every 2 weeks on Len-containing regimens Every 2-4 weeks on Dex- or Thal-containing regimens Regular clinical evaluation Every 1-4 weeks to start with based upon regimen Blood pressure and blood sugar monitoring + SPM* Supportives + monitoring on induction or salvage therapy Mehta J, Cavo M, Singhal S. How I treat elderly patients with myeloma. Blood 116: , 2010 Engelhardt. Haematologica 2014 Schnerch,....Engelhardt. IF Onkologie 2014 Engelhardt M. et al. Onkologe 3:217-28, 2014 *Engelhardt, Wäsch, Landgren, Kleber. CLML 14:98-101, 2014 König,...Engelhardt M. Ann hematol 93:479-84, 2014 König,....Engelhardt CLML 13:671-80;

26 Verlaufsdiagnostik nach MM-Therapie (außerhalb von Studien) Anamnese: Karnofsky-Index, Infektionen und Begleiterkrankungen Körperlicher Untersuchungsbefund inklusive Größe und Gewicht: Polyneuropathien?, Infektionen? und Schmerzlokalisation? Laboruntersuchungen (Blut): Blutbild mit Differentialblutbild, Gesamtprotein, Albumin, Kreatinin, Harnstoff, Natrium, Calcium, Kalium, GOT, GPT, g-GT, Bilirubin, LDH, AP, Harnsäure, CRP, ß2-MG, Serum- Elektrophorese mit Immunfixation, freier Leichtkettentest (SFLC), eGFR (MDRD), quantitative Immunglobulin-Bestimmung, Immunfixation Knochenmark-Diagnostik: bei initialer KMP, keine direkte Verlaufskontrolle nach Therapie (außerhalb von Studien) bei Bestimmbarkeit Paraprotein + damit Remissionsstand  wichtig aber zur Remissionsfestlegung vor auto- (+ allo-) SZT Bildgebung: im Verlauf bei klinischer Indikation 28 Engelhardt. Haematologica 2014 van de Donk. Haematologica 2014 Schnerch,....Engelhardt. IF Onkologie 2014 Engelhardt M. et al. Onkologe 3:217-28, 2014

27 MGUS- Diagnosestellung/Verlaufskontrollen Merlini G and Palladini G. Eductational ASH 2012 Agarwal A. and Ghobrial I. Clin Cancer Res., 9:985-94, 2013 van de Donk et al. Haematologica 99:984-96; 2014 Low-Risk MGUS (~ 40%) Intermediate- and High-Risk MGUS Definition: M-Protein vom IgG-Typ <15 g/l und normale FLC-Ratio ( ) Definition: Alle anderen MGUS Patienten, die Low-Risk-Kriterien nicht erfüllen Initiale Diagnostik: -Labor mit SFLC und 24h-SU - KMP - radiologische Diagnostik nicht routinemäßig, falls MGUS gesichert Initiale Diagnostik: - Labor mit FLC und 24h-SU - KMP: Zytologie, Histologie - Ganzkörper-CT/(-MRT) Verlaufsuntersuchung: Bildgebung und KMP nur bei Zeichen des Progresses (Labor, Klinik) 12

28 Response criteria EBMT /IBMTR/ABMTR* Response category Response criteria Complete response No M-protein detected in serum or urine by immunofixation for a minimum of 6 weeks and fewer than 5% plasma cells in bone marrow Partial response >50% reduction in serum M-protein level and/or 90% reduction in urine free light chain excretion or reduction to <200mg/24h for 6 weeks ‡ Minimal response 25-49% reduction in serum M-protein level and/or 50-89% reduction in urine free light chain excretion which still exceeds 200mg/24h for 6 weeks No change Plateau Not meeting the criteria of either minimal response or progressive disease No evidence of continuing myeloma-related organ or tissue damage <25% change M-protein levels and light chain excretion for 3 months Progressive disease Myeloma-related organ or tissue damage continuing despite therapy or its re- appearance in plateau phase >25% increase in serum M-protein level (>5%g/l) and/or >25% increase in urine M-protein level (>200mg/24h and/or >25% increase in bone marrow plasma cells (at least 10% in absolute terms) † Relapse Reappearance of disease in patients previously in CR, including detection of paraprotein by immunofixation * EBMT: European Group for Blood and Marrow transplantation; IBMTR: International Bone Marrow Transplant Registry; ABMTR: Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. † For patients with non-secretory myeloma only, reduction of plasma cells in the bone marrow by >50% of initial number (partly response) or 25-49% of initial number (minimal response) is required. ‡ In non-secretory myeloma, bone marrow plasma cells should increase by >25% and at least 10% in absolute terms; MRI examination may be helpful in selected patients Rajkumar SV. et al. Blood 117: , 2011 Lonial S & Anderson KC. Leukemia 28:258-68,

29 Response criteria International myeloma working group (IMWG) Response category Response criteria Stringent CR (sCR) CR as defined below plus: Normal FLC-ratio, no clonal BM PCs by immunohistochemistry or Flow cytometry CRSerum/urine IF-, ≤5% BM PCs, no soft tissue plasmocytomas VGPR Serum/urine IF+, not via electrophoresis or >90% serum M-protein reduction plus urine M-protein level <100mg/24h PR ≥50% reduction of serum M-protein and reduction in 24h urinary M-protein by ≥90% or to <200mg/24h If serum and urine M-protein are unmeasurable, ≥50% decrease in difference between involved and uninvolved FLC levels required If serum and urine M-protein are unmeasurable, and SFLC assay is also unmeasurable, ≥50% reduction in PCs reqiured, provided baseline BM PCs were ≥30% If present at baseline, ≥50% reduction in soft tissue plasmocytomas SDNot meeting criteria for CR, VGPR, PR or PD PD Increase of ≥25% from baseline in: Serum M-component and/or Urine M-component and/or only in pts w/o measurable serum and urine M-protein: difference between involved and uninvolved FLC levels: absolute increase ≥10mg/dl BM PCs ≥10% New bone lesions or soft tissue plasmocytomas or increase of existing bone lesions or soft tissue plasmocytomas hypercalcemia (corrected serum calcium >11.5mg/dl), attributed solely to MM Rajkumar SV. et al. Blood 117: , 2011 Lonial S & Anderson KC. Leukemia 28:258-68,


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