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Pharmakogenetik und Antidepressive Therapie Symposium: Pharmakogenetik und Antidepressive Therapie Symposium: Personalisierte Therapie der Depression Zürich,

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Präsentation zum Thema: "Pharmakogenetik und Antidepressive Therapie Symposium: Pharmakogenetik und Antidepressive Therapie Symposium: Personalisierte Therapie der Depression Zürich,"—  Präsentation transkript:

1 Pharmakogenetik und Antidepressive Therapie Symposium: Pharmakogenetik und Antidepressive Therapie Symposium: Personalisierte Therapie der Depression Zürich, Max-Planck Institute of Psychiatry Elisabeth Binder

2 Familien und Zwillings Studien Sehr wenige Trizyklika: Pare et al., 1962; Angst et al., MAO-Is: OReilly et al., 1994 SSRIs: Franchini et al., 1998 Serretti et al., 1998 Trotz fehlender Evidenz Boom in Pharmakogenetik 1- Gen-Produkte beeinflussen Therapieansprechen 2- Sequenzierung der humanen Genoms

3 The Human Genome Project 3,000,000,000 Basen 46 Chromosomen (diploid) 25,000 Gene > 100,000 bp/Gen Single nucleotide polymorphism (SNP) CGTAA-T-CGTAA CGTAA-C-CGTAA Repeat Sequenzen (VNTR, STR, Microsattelites) CGGT-CG-CG-CG-CG-CG-TTA Deletion/Insertion/Duplikation ATGGTTAATCCT ATGGTGCCTAATCCT ATGGTGCC-GCCTAATCCT Copy number variation (CNV)

4 Beeinflussen Plasma Spiegel Therapeutic drug monitoring Kandidaten-Systeme für Pharmakogenetik Pharmakokinetik –Absorption –Distribution –Metabolismus z.B. CYP2D6 –Elimination –Blut Hirn Schrankez. B. drug transporter Pharmakodynamik –Interaktion mit Ziel Molekülen

5 Gene und Pharmakokinetik Phase I: Oxidation Reduction Hydrolysis Phase II: Conjugation Sulfatation Methylation Acetylation Cytochrome P450 gene family Epoxide hydrolases Flavine-dependent mono-oxygenase 3 Alcohol dehydrogenase Butyrylcholinesterase Dihydropyrimidine dehydrogenase Arylamine N-acetyltransferase 2 (NAT2) UDP glucuronosyl transferase 1A1 Glutathione S-transferases (GST M1, T1, P1, Z1) Catechol O-methyltransferase Thiopurine S-methyltransferase Sulfotransferases (SULT 1A1, SULT 1A2) Absorption Blood brain barrier ABC drug transporter (p-glycoprotein = MDR1)

6 Kirchheiner et al., 2004 Vorschlag einer Antidepressiva Dosis Anpassung nach CYP2D6 Genotyp PM = 7% Europäer TZA SSRI, SNRI etc…

7 Pharmakokinetik –Absorption –Distribution –Metabolismus z.B. CYP450 –Elimination –Blut Hirn Schrankez. B. drug transporter Pharmakodynamik –Interaktion mit Ziel Molekülen Beeinflussen Plasma Spiegel Therapeutic drug monitoring Kandidaten-Systeme für Pharmakogenetik

8 Endothelial cells Capillary Brain (extracellular fluid) tight junctions Endocytosis aminoacids glucose P-Glycoprotein passive diffusion ATP P-Glycoprotein - ABCB1 Gen

9 Brain/plasma concentration ratios following 11 day adm. abcb1a abcb1b trimipramine amitryptiline citalopram venlafaxine paroxetine fluoxetine mirtazapine + - Uhr et al., 2004 Welche Antidepressive sind Substrate von P-glycoprotein ?

10 SNPs in ABCB1 und Therapie-Ansprechen Uhr et al., 2008, Neuron rs C = 20% aller Patienten Aber 9.5% aller non-Remitter nach 4 Wochen 45% aller Remitter nach 4 Wochen OR = 7.7 rs rs Einfluss von SNPs nur wenn Substrat (z. B. Citalopram, Venlafaxin, Paroxetin) Vermehrte Aktivität von ABCB1 = Weniger Antidepressivum im ZNS?

11 Genetik der Pharmacokinetik Cyp450 – v.a. Cyp2D6, Cyp3A4, Cyp2C19… –starke Effekte bei TZA –Weniger bei SSRIs und SNRIs Flache Dosis-Wirkungskurve Selbst bei Effekten auf Plasmaspiegel, wenig Effekte auf Nebenwirkungen Auch fragliche klinische Relevanz bei Medikamenten Interaktionen –Therapeutic drug monitoring Transporter an Bluthirnschranke –Viel versprechend –Replikation –Prospektive Studien

12 Pharmakokinetik –Absorption –Distribution –Metabolismus z.B. CYP450 –Elimination –Blut Hirn Schrankez. B. drug transporter Pharmakodynamik –Interaktion mit Ziel Molekülen Beeinflussen Plasma Spiegel Therapeutic drug monitoring Kandidaten-Systeme für Pharmakogenetik

13 Genetik der Pharmakodynamik Pb: weit weniger Wissen über Wirkmechanismus als über Pharmakokinetik Bis jetzt Kandidaten-Gen orientiert –Monoaminerges System –Stress-Hormon System –Neurogenese –Etc…

14 Gene die Pharmakodynamik beeinflussen Gen SymbolGen Name Studien mit positiven Assoziationen Gesamt N fϋr positive Assoziationen Studien mit negativen Assoziationen Gesamt N negative Assoziatio nen Gute Evidenz in N > 2000 FKBP5 FK506 binding protein 5 MARS, LMU[1] STAR*D[2] *German[3] N = 2445 Spanish [4] Chinese [5] only rs N = 159 HTR2A 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2A STAR*D[6], MARS**, Muenster**, Japanese[7, 8], Korean[9], US[10], *German[11] *UK[12] *Japanese[13] N = 3119 Italian [14] *Japanese[15] *Taiwanese[16] *Korean[17] N = 839 GRIK4 glutamate receptor KA1 precursor STAR*D [18] MARS** N = 2300 Mögliche Evidenz N < 2000 SLC6A4 serotonin transporter (5HTTLPR) 16 Studies, Caucasian + Asian (metanalysis)[27] Korean (ss better)[28] N = 1536 STAR*D[29, 30], US geriatric[31] N =2215 COMT catechol-O- methyltransferase Italian-Spanish[40], German[41] [42] *Japanese[43] *US[44] *Italy[45] *Chinese(males)[46] N = 1228 HTR1A 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1A Chinese[16, 33], US[10], Canadian[34], Italian[35], Japanese[36] *Japanese[37] *German[38] N = 1030 Arias et al. 2005N = 130

15 Probleme in der Praxisrelevanz bisheriger Studien Sehr unterschiedliche Effektstärken in verschiedenen Kollektiven –Signifikante aber kleine Effekte - keine Praxisrelevanz Effekt auf Wirkung oder Nebenwirkung? Ethnische Unterschiede Einfluss der Äthiopathogenese der Depression auf Pharmakogenetik

16 STAR*D Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression N = 4000, davon 1953 mit DNA Level 1 = Citalopram – nur hier Pharmakogenetik Level 2 = Switch oder Augmentation mit Sertralin, Venlafaxin, Bupropion, oder Kognitive Verhaltens Therapie Level 3 = –i) Mirtazapin oder b) Nortriptylin –ii) Augmentation a) Lithium oder b) Schilddr ü senhormon (T3). Level 4: Tranylcypromin oder Mirtazapin plus Venlafaxine

17 STAR*D vs. MARS Demographic and clincal Characteristics STAR*D 1953 Outpatients MARS 480 Inpatients P-value 2 or t-test N (%) Male Female Caucasian* Recurrent depression Anxious depression Chronic depression # Family history of depression** History of attempted suicide 1,043 (36.3) 1,833 (63.7) 2,180 (75.8) 2,019 (75.7) 1,530 (53.2) 720 (25.3) 1,585 (55.6) 515 (17.9) 212 (44.2) 268 (55.8) 480 (100%) 301 (62.7) 263 (54.8) 45 (9.4) 192 (40.0) 115 (23.8) < < Mean (SD) Age (years) Age at onset (years) Number of previous episodes Length of current episode (month) Length of illness (years) HDRS (17-item) score at inclusion 40.8 (13.0) 25.3 (14.4) 6.0 (11.4) 24.6 (51.7) 15.5 (13.2) 21.8 (5.2) 49.1 (14.0) 37.9 (15.4) 2.7 (5.5) 10.5 (17.8) 11.2 (12.0) 24.8 (6.3) < 0.001

18 FKBP5 – unterschiedliche Effektstärken FKBP4 GR FKBP5 HSP90 dynein cortisol GR HSP90 FKBP4 AAAAA FKBP5 Ultrashort feedback

19 MARS STAR*D FKBP5 in MARS und STAR*D Bei welchem Subtyp von Patienten ist FKBP5 besonders aussagekräftig? Binder et al., 2004 Lekmann et al., 2008

20 Serotonin Transporter – 5-HTTLPR Wirkung oder Nebenwirkung? Lesch 1998

21 Meta-Analyse Serretti et al, Total N=1435 We observed a significant association of the s/s variant of 5-HTTLPR with remission rate (P<0.0001) OR = 2.37 ( ) Also response and response at 4 weeks significant Asian and Caucasian (v.a. Europa)

22 Copyright restrictions may apply. Hu, X.-Z. et al. Arch Gen Psychiatry 2007;64: HTTLPR Genotype- and Allele-Based Associations for Tolerance, Response, and Remission Phenotypes in the STAR*D Study Sample SS Remitter = 18% und SS non-Remitter = 18%

23 Copyright restrictions may apply. Hu, X.-Z. et al. Arch Gen Psychiatry 2007;64: HTTLPR Genotype- and Allele-Based Association for Adverse Effect Burden in the STAR*D Study Sample and the White Non-Hispanic Subgroup SS wenig NW = 17% und SS viele NW = 24% Schlechteres Ansprechen von SS wg. mehr NW?

24 5HTTLPR: Therapie Ansprechen oder Nebenwirkungen? Murphy, G. M. et al. Arch Gen Psychiatry 2004;61: Therapie Ansprechen Paroxetin NW Paroxetin NW Mirtazapin

25 Ethnische Unterschiede im Therapie-Ansprechen CRHR1 SNP (rs ) und Baseline und Exit QIDS Score Binder et al., in preparation 5HTR2A : Non-response Allel viel häufiger in Afro-Amerikanern FKBP5: Response Genotyp TT 10% in Europäern, 17% in Afro-Amerikanern 5-HTTLPR: SS seltener in Afro-Amerikaners (9%) gg, etwa 20% bei Europäern

26 Verminderter monoaminerger Tonus Hyperaktives Stresshormon System Verminderte Neurogenese Genetisches RisikoUmwelt Faktoren Depression ? Dysfunktion in Kortico-limbischen Kreisläufen Gen x Umwelt Interaktionen

27 Verschiedene Kombination von Gen- und Umweltfaktoren Unterschiedlicher Pathomechanismus Angepasste Therapiestrategien? Gen x Umwelt Interaktionen

28 Unterschiedliche Therapieantwort auf Psychotherapie abhängig von frühkindlichem Trauma Nemeroff et al., PNAS 2003

29 Biologisches Substrat für diesen Unterschied? Unterschiedliche Therapieantwort auf Psychotherapie abhängig von frühkindlichem Trauma

30 5-HTTLPR und Lebensereignisse Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study (New Zealand) 847 individuals from 3-26 years examined in 2-3 year intervals Caspi et al., Science 2003 Anzahl von Lebensereignissen Grad von Kindesmisshandlung

31 5-HTTLPR S und L – gleich häufig in Depression aber unterschiedlicher Pathomechanismus? Uher Mol. Psychiatry 2008 S-Allel L-Allel Verminderter 5-HT Re-uptake Serotonin Ansprechen auf Psychotherapie Ansprechen aud SSRIs Ausreichender Re-uptake Serotonin

32 5-HTTLPR und Therapie Ansprechen S-Allel – verminderter Serotonin Re-uptake –Sensibel für Umwelteinflüsse Negativ und positiv –Besseres Ansprechen auf Psychotherapie L-Allel – Effizienter Serotonin Re-uptake –Nicht sensibel für Umwelteinflüsse –Besseres Ansprechen auf SSRIs

33 Mögliche Kombinationen Kein Risiko Allel5-HTTLPR S CRHR1 Risiko Beide Risiko Allele Genetik Umwelt Kein Missbrauch Missbrauch Pathomechanismus Behandlung Korticale 5-HT1A Psychotherapie CRHR1 Antagonisten SSRIs Monoamin Mangel CRH Überaktivität

34 Noch offene Probleme für praktische Anwendung von Pharmakogenetik Unterschiedliche Effektstärken in verschiedenen Studien –Wie klinisch relevant ist ein signifikanter genetischer Marker wirklich? Genetik Teil einer Reihe von Prädiktoren –Umwelt, Zeit haben Einfluss auf Therapie Ansprechen aber nicht auf Genetik Endokrine Messungen Imaging…. Welche genetische Variante? –Ein Gen, verschiedene Varianten assoziiert Suche nach kausalem Polymorphismus und besten genetischen Prädiktoren innerhalb eines Gens. Für welche Untergruppe von Patienten? –Genetische und biologische Heterogenität auch im Pathomechanismus der Depression –Gene und Umwelt Ergebnisse von nicht Hypothesen-geleiteten Ansätzen (Genome-wide Associations) – fehlen noch oder sind nicht klinisch relevant

35 MARS - The Munich Antidepressant Response Signature Project Max-Planck Institut für Psychiatrie (München) –Prof Dr. Dr. Florian Holsboer Bezirkskrankenhaus Augsburg –Prof. Dr. Schmauss, Dr. Thomas Messer Klinikum Ingolstadt –Prof. Dr. Pollmächer, Dr. Heike Künzel Abteilung für Depressionsforschung, Schlafmedizin und Neurophysiologie- Universitäre Psychiatrische Kliniken UPK (Basel) –Prof. Dr. Edith Holsboer-Trachsler Psychiatrische Universitäts-Poliklinik (Basel) –PD Dr. Martin Hatzinger St.Gallische Kantonale Psychiatrische Dienste Sektor Nord (St. Gallen) –PD Dr. Dr. Ulrich Michael Hemmeter Sanatorium Kilchberg Psychiatrische Privatklinik (Kilchberg) –Prof. Dr. Erich Seifritz


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