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Entwicklungsrelevante Signalketten und Mutationen darin mit Tumorbildung als Folge.

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Präsentation zum Thema: "Entwicklungsrelevante Signalketten und Mutationen darin mit Tumorbildung als Folge."—  Präsentation transkript:

1 Entwicklungsrelevante Signalketten und Mutationen darin mit Tumorbildung als Folge

2 Signalketten in der Entwicklung - wg (wingless) in Segmentierung, -wnt - das Wirbeltier-Homolog von wg - in Xenopus D-V Achse - wnt und Darmkrebs wg-als Beispiel!!!!

3 Zelladhäsion

4 Figure Adhesion molecules in junctions involved in cell-cell adhesion. Adherens junctions and desmosomes are specialized cell-cell junctions that consist of clustered-cadherin dimers. Cadherin is connected to either the circumferential belt of actin filaments or bundles of keratin filaments in the cytoskeleton through the catenin adapter proteins. Aus: Molecular Cell Biology, 4. Edition, Lodish et. al. Cadherin & Zelladhäsion

5 Struktur von Cadherinen Funktion von  Catenin

6  Catenin hat eine weitere Funktion im Wnt induzierten Signalweg Komponenten z. B: gefunden: Drosophila Segmentpolarität, Xenopus Achsendetermination Tumorforschung (Zellkulturmodelle, Dickdarmkrebs)

7 Figure The Wingless (Wg) signaling pathway. In the absence of Wg (or Wnt in vertebrates), the kinase GSK3 constitutively phosphorylates  -catenin. Phosphorylated  - catenin is degraded and, hence, does not accumulate in cells. Binding of Wg to its receptor Frizzled recruits Dishevelled to the membrane. Dishevelled, in turn, inhibits GSK3. As a result, unphosphorylated  - catenin accumulates in the cytosol, translocates to the nucleus, binds via its C- terminus to the transcription factor TCF, and activates transcription of target genes. [Adapted from T. C. Dale, 1998, Biochem. J. 329:209.] Aus: Molecular Cell Biology, 4. Edition, Lodish et. al. Wg(WNT)induzierte Signaltransduktion (vereinfachtes Schema) wird degradiert

8 TAFEL

9 Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, Fig Wnt Signalkette und  -Catenin

10 Drosophila Aufrechterhaltung der Parasegmentgrenzen durch Segementpolaritätsgene (siehe Kernmodul 3) Engrailed (Transkriptionsfaktor) Hedgehog (sekretiertes Signalmolekül) Wingless (sekretiertes Signalmolekül)

11 Segmentierungsgene aus Alberts et al.

12 Weiter Segmentpolaritäts- Gene Parasegment und Segmentgrenze sind um eine Zellreihe versetzt! aus Wolpert 2002, ch5

13 Wingless ist essentiell für die Aktivität von Hedgehog und engrailed und selbst abhängig von Hedgehog wingless Mutante sieht aus wie hedgehog- Mutante: hedgehog = Igel aus Wolpert 2002, ch5 Wildtypwingless

14 ● wingless codiert für ein sekretiertes Protein ● bei gewissen wingless-Mutanten entwickeln sich keine Flügel ● wingless erhält die engrailed-Expression

15 Wingless - Signalweg aus LewinVII ist zwischen Drosophila und Wirbeltieren hoch konserviert

16 Bedeutung des Wnt-Signalweges für Entwicklung bei Xenopus Entwicklung und normalen Stoffwechsel zu verstehen, ist die Voraussetzung, Krankheiten zu verstehen, die durch Defekte in diesen Wegen verursacht sind

17 Xenopus Determination der dorsalen Richtung im Embryo Dort entsteht später der Spemann Organisator

18 Xenopus: Spemann Organisator Determination

19 Was passiert dann? Einwanderung der Zellen des Mesoderms und deren Determination

20 Fig Developmental Biology, Gilbert, 6. Aufl.

21 Fig Developmental Biology, Gilbert, 6. Aufl. Gastrulation = Einwanderung: endodermale und mesodermale Zellen gelb: Endoderm rot: Mesoderm

22 Targetgene vom wnt pathway Conductin = Auxin2Adaptorprotein Cyclin D2Zellzyclusregulator En-2=EngrailedTranskriptionsfaktor ID2Inhibitor von differenzierungsrelevanten bHLH TF´s MMP7 = MatrilysinMatrix Metalloprotease 7 MycTf für Zellproliferationsgene Nkd =Naked (naked cuticle)bindet an Dishevelled und inhibiert so den wnt pathway PPARPeroxisome proliferator activated receptor Kernhormonrezeptor (manche:dessen Liganden inhibieren Zellwachstum und induzieren Apotose) SiamousXenopus Homeodomänen TF TCF1TF, der durch  Catenin aktiviert wird TwinXenopus Homeodomänen TF Ubxhomeotisches Gen von Drosophila Xbra = Xenopus BrachyryTF im Mesoderm Xnr3 = Xenopus nodal relatedTGF  Wachstumsfaktor

23 PAUSE

24 Wnt-Signalling

25 Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002.Fig Regelkreise in der Zellproliferation

26 Hier Polypenbilder einschieben! siehe separater Ordner

27  Catenin-Tumorrelevanz APC (bei Colon-Carcinomen mutiert gefunden) und GSK wurden als Tumorsuppressor-Gene gefunden, fallen diese aus: wird Catenin nicht richtig abgebaut: zuviel  Catenin gelangt in den Kern

28 Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, Fig Wnt Signalkette

29 Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, Fig Familiär bedingtes Dickdarm- karzinom mit Polypen Normalsituation

30 Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, Fig Polyp und Karzinom im Dickdarm

31 Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, Fig Invagination eines Karzinoms in die Darmmuskulatur

32 für Metastasenbildung

33 Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, Fig Model: Akkumulation von Mutationen

34 Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002.Fig Regelkreise in der Zellproliferation Verlust Konstitutiv aktiv Verlust

35 Akkumulation von Mutationen in Tumoren

36 Tumor 1

37 Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002.Fig Regelkreise in der Zellproliferation Verlust Konstitutiv aktiv konstitutiv aktives Raf zuviel wnt

38 Tumor 2

39 Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002.Fig Regelkreise in der Zellproliferation Verlust Konstitutiv aktiv Verlust


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