Signalketten in der Entwicklung

Präsentation zum Thema: "Signalketten in der Entwicklung"—  Präsentation transkript:

1 Entwicklungsrelevante Signalketten und Mutationen darin mit Tumorbildung als Folge

2 Signalketten in der Entwicklung
wg-als Beispiel!!!! - wg (wingless) in Segmentierung, wnt - das Wirbeltier-Homolog von wg in Xenopus D-V Achse - wnt und Darmkrebs

3 Zelladhäsion

4 Cadherin & Zelladhäsion
Figure Adhesion molecules in junctions involved in cell-cell adhesion. Adherens junctions and desmosomes are specialized cell-cell junctions that consist of clustered-cadherin dimers. Cadherin is connected to either the circumferential belt of actin filaments or bundles of keratin filaments in the cytoskeleton through the catenin adapter proteins. Aus: Molecular Cell Biology, 4. Edition, Lodish et. al.

5 Struktur von Cadherinen
Funktion von bCatenin

6 Catenin hat eine weitere Funktion im Wnt induzierten Signalweg
Komponenten z. B: gefunden: Drosophila Segmentpolarität, Xenopus Achsendetermination Tumorforschung (Zellkulturmodelle, Dickdarmkrebs)

7 Wg(WNT)induzierte Signaltransduktion
(vereinfachtes Schema) wird degradiert Figure The Wingless (Wg) signaling pathway. In the absence of Wg (or Wnt in vertebrates), the kinase GSK3 constitutively phosphorylates b-catenin. Phosphorylated b-catenin is degraded and, hence, does not accumulate in cells. Binding of Wg to its receptor Frizzled recruits Dishevelled to the membrane. Dishevelled, in turn, inhibits GSK3. As a result, unphosphorylated b-catenin accumulates in the cytosol, translocates to the nucleus, binds via its C-terminus to the transcription factor TCF, and activates transcription of target genes. [Adapted from T. C. Dale, 1998, Biochem. J. 329:209.] Aus: Molecular Cell Biology, 4. Edition, Lodish et. al.

8 TAFEL

9 Wnt Signalkette und b-Catenin
Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, Fig

10 Drosophila Aufrechterhaltung der Parasegmentgrenzen durch
Segementpolaritätsgene (siehe Kernmodul 3) Engrailed (Transkriptionsfaktor) Hedgehog (sekretiertes Signalmolekül) Wingless (sekretiertes Signalmolekül)

11 Segmentierungsgene aus Alberts et al.

12 Weiter Segmentpolaritäts- Gene
Parasegment und Segmentgrenze sind um eine Zellreihe versetzt! aus Wolpert 2002, ch5

13 Wingless ist essentiell für die Aktivität von Hedgehog und engrailed und selbst abhängig von Hedgehog wingless Mutante sieht aus wie hedgehog-Mutante: hedgehog = Igel aus Wolpert 2002, ch5 Wildtyp wingless

14 wingless codiert für ein sekretiertes Protein
bei gewissen wingless-Mutanten entwickeln sich keine Flügel wingless erhält die engrailed-Expression

15 Wingless -Signalweg ist zwischen Drosophila und
Wirbeltieren hoch konserviert aus LewinVII

16 Bedeutung des Wnt-Signalweges für Entwicklung bei Xenopus
Entwicklung und normalen Stoffwechsel zu verstehen, ist die Voraussetzung, Krankheiten zu verstehen, die durch Defekte in diesen Wegen verursacht sind

17 Xenopus Determination der dorsalen Richtung im Embryo
Dort entsteht später der Spemann Organisator

18 Xenopus: Spemann Organisator Determination

19 Was passiert dann? Einwanderung der Zellen des
Mesoderms und deren Determination

20 Fig. 10.8 Developmental Biology, Gilbert, 6. Aufl.

21 Gastrulation = Einwanderung: endodermale und mesodermale Zellen
Fig. 10.7 Developmental Biology, Gilbert, 6. Aufl. gelb: Endoderm rot: Mesoderm

22 Targetgene vom wnt pathway
Conductin = Auxin2 Adaptorprotein Cyclin D2 Zellzyclusregulator En-2=Engrailed Transkriptionsfaktor ID2 Inhibitor von differenzierungsrelevanten bHLH TF´s MMP7 = Matrilysin Matrix Metalloprotease 7 Myc Tf für Zellproliferationsgene Nkd =Naked (naked cuticle) bindet an Dishevelled und inhibiert so den wnt pathway PPAR Peroxisome proliferator activated receptor Kernhormonrezeptor (manche:dessen Liganden inhibieren Zellwachstum und induzieren Apotose) Siamous Xenopus Homeodomänen TF TCF1 TF, der durch bCatenin aktiviert wird Twin Xenopus Homeodomänen TF Ubx homeotisches Gen von Drosophila Xbra = Xenopus Brachyry TF im Mesoderm Xnr3 = Xenopus nodal related TGFb Wachstumsfaktor

23 PAUSE

24 Wnt-Signalling

25 Regelkreise in der Zellproliferation
Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002.Fig

26 Hier Polypenbilder einschieben! siehe separater Ordner

27  Catenin-Tumorrelevanz
APC (bei Colon-Carcinomen mutiert gefunden) und GSK wurden als Tumorsuppressor-Gene gefunden, fallen diese aus: wird Catenin nicht richtig abgebaut: zuviel bCatenin gelangt in den Kern

28 Wnt Signalkette Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, Fig

29 Familiär bedingtes Dickdarm- karzinom
mit Polypen Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002. Fig Normalsituation

30 Polyp und Karzinom im Dickdarm
Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002. Fig

31 Invagination eines Karzinoms in die Darmmuskulatur
Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, Fig

32 für Metastasenbildung

33 Model: Akkumulation von Mutationen
Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002. Fig

34 Regelkreise in der Zellproliferation
Verlust Konstitutiv aktiv Verlust Verlust Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002.Fig

35 Akkumulation von Mutationen in Tumoren

36 Tumor 1

37 Regelkreise in der Zellproliferation
zuviel wnt Konstitutiv aktiv Verlust konstitutiv aktives Raf Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002.Fig

38 Tumor 2

39 Regelkreise in der Zellproliferation
Verlust Konstitutiv aktiv Verlust Verlust Aus: Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell. Fourth Edition, 2002.Fig