Psychopharmakotherapie bei Autismusspektrumstörungen Fachtagung Autismusspektrumstörungen.

Präsentation zum Thema: "Psychopharmakotherapie bei Autismusspektrumstörungen Fachtagung Autismusspektrumstörungen."—  Präsentation transkript:

1 Psychopharmakotherapie bei Autismusspektrumstörungen Fachtagung Autismusspektrumstörungen – Möglichkeiten der Intervention Lars Wöckel Zentrum für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie Littenheid Fachtagung der Clienia Littenheid AG, , Wil 2008 © Clienia Littenheid AG

2 Klinische Richtlinien zur Pharmakotherapie des Autismus
Hyperaktivität Impulsivität Rigidität Rituale Ängstlichkeit affektive Symptome SSRI‘s atypische Neuroleptika Buspiron SSRI‘s atypische Neuroleptika Clonidin Stimulanzien atypische Neuroleptika Clonidin Naltrexon Aggressivität Selbstverletzungen Schlafstörungen Mirtazapin Antikonvulsiva atypische Neuroleptika Melatonin atypische Neuroleptika Lithium -Blocker Antikonvulsiva Clonidin Hollander et al., The Lancet, 362: , 2003 Buitelaar & Willemsen-Swinkels, Europ. Child & Adolescent Psychiatry, 9(I):85-97, 2000

3 Neuroleptika Frühere Anwendung Heutige Anwendung
Haloperidol Risperidon Pimozid Olanzapin Sulpirid Aripiprazol Quetiapin Ziprasidon 2008 © Clienia Littenheid AG

4 Konventionelle Neuroleptika
Haloperidol bei ASS Signifikante Reduktion von Stereotypien, Hyperaktivität, Rückzugsverhalten, Negativismus Fast ¾ verbessern sich nach Langzeitbehandlung (6 Monate) Fast 1/3 der Kinder entwickeln Dyskinesien Dosisbereich 0,25 – 4,0 mg/Tag bei Kindern (2 – 8 Jahre) Anderson et al., American Journal of Psychiatry, 141: , 1984 Perry et al., Journal of the American Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 28:87-92, 1989 Anderson et al., Journal of Autism and Developmental Disorders, 19: , 1989 Campbell et al., Psychopharmacology Bulletin, 24: , 1988

5 Atypische Neuroleptika
Anwendungsschwerpunkte Externale Verhaltensauffälligkeiten Aggressivität Impulsivität Wutanfälle Selbstverletzendes Verhalten Stereotypien Hohe Rigidität 2008 © Clienia Littenheid AG

6 Atypische Neuroleptika
Unerwünschte Nebenwirkungen Initiale Müdigkeit Gewichtszunahme (bes. bei Olanzapin und Risperidon) Sexuelle Dysfunktionen Erhöhung des Prolaktinspiegels Extrapyramidale Symptome (EPS) Kardiale Nebenwirkungen (selten) 2008 © Clienia Littenheid AG

7 Atypische Neuroleptika, Risperidon
21 kontrollierte Studien Evidenzgrad I 16 offene Studien Dosisbereich 0,5 – 3,5 mg / Tag Hohe Effektstärken Selbstverletzendes Verhalten (Cohen‘s d = 2,1) Wutanfälle (Cohen‘s d = 2,0) Aggressionen (Cohen‘s d = 1,7) Irritabilität (Aberrant Behavior Checklist) 2008 © Clienia Littenheid AG

8 Kognitive Funktionen TESTBATTERIE 101 Patienten mit ASS
Aufmerksamkeit  Hand-Auge-Koordination  Kurzzeitgedächtnis  Kognitive Verarbeitung: richtiges Erkennen ↑ Wiedererkennen ↑ Räumliches Erinnern ↑ Risperidon n=49 Risperidon n=20 101 Patienten mit ASS 5 – 17 Jahre 2,5 – 3,5 mg/d 8 Wochen TESTBATTERIE Plazebo n=52 Plazebo n=18 2008 © Clienia Littenheid AG

9 Studiendesign 124 Kinder, 4 – 13 Jahre
Wutanfälle, Selbstverletzungen, aggressives Verhalten 24 Wochen, randomisiert Risperidon 0,5 – 3,5 mg/Tag / Aripiprazol Nur Medikation n = 49 Medikation + Elterntraining n = 75 2008 © Clienia Littenheid AG

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12 Atypische Neuroleptika, Aripiprazol
Studienlage Evidenzgrad II 2 kontrollierte Studien (doppelblind, Plazebo) 6 offene Studien 1 retrospektive Studie Dosierung mg / Tag 2008 © Clienia Littenheid AG

13 Studiendesign 218 Kinder und Jugendliche, 6 – 17 Jahre
Wutanfälle, aggressives Verhalten, Selbstverletzungen 5 mg/Tag, n=53 10 mg/Tag, n=59 8 Wochen 15 mg/Tag, n=54 Plazebo, n=52 Marcus et al. 2008 © Clienia Littenheid AG

14 Studienverlauf ABC-Irritability subscale CGI-Score Marcus et al.
2008 © Clienia Littenheid AG

15 Atypische Neuroleptika, Quetiapin
Studienlage Evidenzgrad III 3 offene Studien 1 retrospektive Studie Dosierung 150 – 300 mg / Tag unterschiedliche Ergebnisse 2008 © Clienia Littenheid AG

16 Studiendesign 11 Jugendliche, 13 – 17 Jahre 8 Wochen 150 mg/Tag
Aggressives Verhalten ↓ Schlafstörungen ↓ Korrelation zwischen Reduktion aggressiven Verhaltens und Verbesserung der Schlafstörungen (r = 0,43, p =0,013) 2008 © Clienia Littenheid AG

17 Stimulanzien (Methylphenidat)
Hyperkinetische Symptome bei ASS Häufige komorbide Auffälligkeit Unter Einbezug subklinischer Ausprägungen bei bis zu 75% der Betroffenen mit ASS ….ADHS-like symptoms in individuals with ASD….. Bei Vorliegen eines ADHS sind auch andere komorbide Störungen bei ASS stärker ausgeprägt 2008 © Clienia Littenheid AG

18 Studienlage 4 kontrollierte Studien (doppelblind, Plazebo) Evidenzgrad II 4 offene Studien 3 retrospektive Studien Größte kontrollierte Studie Research Units on Pediatric Psychopharmacology (RUPP) Autism Network 2002 72 Kinder (5 – 13,7 Jahre), 4 Wochen kontrolliert + 8 Wochen open-label für Responder mit 3 Dosierungen 50% der Teilnehmer waren MPH-Responder Effektstärken 0,2 – 0,54 2008 © Clienia Littenheid AG

19 Stimulanzien (Methylphenidat)
Medikation hyperkinetische Symptome bei ASS Moderate bis gute Wirkung auf Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität …und auf begleitendes oppositionelles und aggressives Verhalten und Wutausbrüche (DiMartino et al., 2004; Handen et al., 2000; Santosh et al., 2006) Gleiche Wirksamkeit bei den Untergruppen der ASS 2008 © Clienia Littenheid AG

20 Stimulanzien (Methylphenidat)
Medikation hyperkinetische Symptome bei ASS Aber: Ansprechrate geringer als bei ADHS ohne autistische Störung Hyperaktivität/Impulsivität spricht besser an als Aufmerksamkeitsstörung Bessere Wirkung oft schon im mittleren Dosisbereich (0,25 – 0,5 mg/kg) Häufiger Nebenwirkungen Bei sehr jungen Kindern (Vorschulalter) ist die Wirkung schwächer und variiert mehr als bei älteren Kindern/Jugendlichen Häufig Add-on-Studien (insbes. Risperidon + Methylphenidat), so dass die Wirksamkeit eines Medikamentes oft nicht beurteilt werden kann 2008 © Clienia Littenheid AG

21 Stimulanzien (Methylphenidat)
Häufige Nebenwirkungen von Stimulanzien bei ASS Appetitstörungen Erhöhte Irritabilität Zunahme von Stereotypien oder Tics Sozialer Rückzug Dysphorie Auftreten der Nebenwirkungen oft bereits im mittleren Dosisbereich 2008 © Clienia Littenheid AG

22 Alternativen zum Methylphenidat
Atomoxetin Evidenzgrad III Gute Effekte auf die Kernsymptome bei Kinder mit ASS und komorbidem ADHS (Arnold et al., 2006) Hohe Effektstärken (1,0 – 1,9) für Verbesserungen der ADHS Symptome. Verbesserungen der Irritabilität, beim sozialen Rückzug, Stereotypien und repetitiver Sprache (Effektstärken 0,5 – 1,1) in der Aberrant Behavior Checklist (Posey et al., 2006) 2008 © Clienia Littenheid AG

23 Alternativen zum Methylphenidat
Clonidin Evidenzgrad IV Wirksamkeit gegen Hyperaktivität und Unruhe bei Kinder mit ASS und komorbidem ADHS (Fankhauser et al., 1992; Jaselskis et al., 1992) Nebenwirkungen Blutdrucksenkung und Sedierung 2008 © Clienia Littenheid AG

24 Alternativen zum Methylphenidat
Guanfacin Evidenzgrad IV Wirksamkeit gegen Hyperaktivität, Unaufmerksamkeit, Schlafstörungen und Tics bei ca. 24% Kinder und Jugendlicher mit ASS und komorbidem ADHS (Posey et al., 2004) 2008 © Clienia Littenheid AG

25 Serotonin und Autismus
Studienlage Ähnlichkeit zwischen repetitivem Verhalten bei ASS und Zwangsstörungen Hypothese, dass serotonerge Dysfunktion in der frühen Entwicklungsperiode entsteht (kortikale Anomalien, veränderte 5-HT Neurotransmission). Einfluss auf Ängstlichkeit und Rigidität (Bethea & Sikich 2007; Hohmann et al. 2007). Erhöhtes Serotonin in Thrombozyten bei 30% der Betroffenen (Hranilovic et al. 2007) Assoziation von Varianten des Serotonin-Transporter-Gens SLC6A4 mit autistischen Zügen Melke et al. 2008 © Clienia Littenheid AG

26 Antidepressiva Wirkung auf repetitive Verhaltensweisen
Antidepressiva zählten zu den am häufigsten verschriebenen Psychopharmaka bei ASS Metaanalysen zeigen jedoch nur eine geringe Wirkung: Moderate Effekte von Fluvoxamin auf aggressive und repetitive Verhaltensweisen (McDougle et al., 1996) Leichte Verbesserung repetitiver Verhaltensweisen unter Fluoxetin gegenüber Plazebo (Hollander et al., 2005) Keine Unterschiede zwischen Citalopram und Plazebo für globale Anpassung oder stereotypes repetitives Verhalten (King et al., 2009) 2008 © Clienia Littenheid AG

27 doppelblind, plazebo-kontrolliert CGI, Y-BOCS, Vineland 48 Patienten
Hollander et al. Verum n=22 Plazebo n=15 12 Wochen, randomisiert, doppelblind, plazebo-kontrolliert CGI, Y-BOCS, Vineland 48 Patienten 18 – 60 Jahre ADI-R, ADOS CGI  4 Minimale Dosis 20 mg/Tag Maximale Dosis 80 mg/Tag Mittlere Dosis 64,7 mg/Tag 2008 © Clienia Littenheid AG

28 Hollander et al. 2008 © Clienia Littenheid AG

29 Antidepressiva Wirkung auf komorbide Störungen Evidenzgrad II
Depressionen Zwangsstörungen Angststörungen Empfehlung nebenwirkungsarmer SSRI‘s (Sertralin, Escitalopram) Der Einsatz von Antidepressiva (SSRI) ist indiziert 2008 © Clienia Littenheid AG

30 Stimmungsstabilisatoren
Kognitive Effekte bei Patienten mit Epilepsie Phenobarbital feinmotor. Fähigkeiten ↓, Aufmerksamkeit ↓, IQ ↓ Phenytoin Lesefähigkeit ↓, Gedächtnisleistung ↓, IQ ↓ Carbamazepin Gedächtnisleistung ↓ Valproat Gedächtnisleistung ↓, Beeinträchtigung kognitiver Funktionen dosisabhängig Topiramat Gedächtnisleistung ↓, Aufmerksamkeit ↓, Wortflüssigkeit / -findung ↓, Psychomotorik ↓ Loring & Meador, Neurology, 62: , 2004 Aldenkamp et al., Epilepsia, 44(Suppl.4):21-29, 2003 2008 © Clienia Littenheid AG

31 Stimmungsstabilisatoren
Indikation zur Anwendung bei ASS Komorbide Behandlung von Epilepsien bei ASS Stimmungslabilität Reizbarkeit Aggressivität 2008 © Clienia Littenheid AG

32 12 Wochen randomisiert, doppelblind, plazebo-kontrolliert
Hollander et al. 55 Patienten 5 – 17 Jahre ADI-R, ADOS OAS-M  13 ABC  18 Verum n=16 Plazebo n=11 12 Wochen randomisiert, doppelblind, plazebo-kontrolliert CGI, OAS-M, ABC, IQ, Vineland Minimaler Valproatspiegel 50 g/ml 2008 © Clienia Littenheid AG

33 Hollander et al. Verbesserung der ABC-Irritabilitäts-Subskala. Signifikante Interaktion (Woche x Bedingung) t=-2,09, df=22,71, p=0,048 2008 © Clienia Littenheid AG

34 Stimmungsstabilisatoren
Valproat Evidenzgrad II Positiver Effekt auf Aggressionen, Impulsivität und affektive Instabilität (Hollander et al., 2010) Lamotrigin, Leviracetam Offene Studien erbrachten Hinweise für positive Wirkung bei ASS (Vebrant & Bauziene 1994). Keine nachweisbare Wirkung in kontrollierten Studien auf Irritabilität und ADS-Kernsymptomatik (Belisto et al. 2001, Wasserman et al., 2006) Lithium Effektive Wirkung auf Irritabilität und Aggressivität bei mehreren Störungen. Therapeutisches Fenster zu eng. Fraglich sinnvolle Anwendung bei der Mehrzahl der Patienten 2008 © Clienia Littenheid AG

35 Schlafstörungen bei ASS
Häufige Probleme Einschlafstörungen Durchschlafstörungen Morgendliches Früherwachen 2008 © Clienia Littenheid AG

36 Melatonin und Schlafstörungen
Melatonin vermindert Geringe Melatoninkonzentration im Serum oder abweichende zirkadiane Sekretion können eine Störung im Schlaf-Wach-Rhythmus verursachen Melke et al. 2008 © Clienia Littenheid AG

37 Medikation bei Schlafstörungen
Melatonin bei ASS Evidenzgrad II Gute Wirkung von Melatonin auf Schlafstörungen (Andersen et al., 2008) Verkürzung der Einschlafzeit, verlängerte Schlafdauer, bei höherer Dosierung Verbesserung der Angstsymptomatik (u.a. Wasdell et al., 2008) Auch bei längerer Anwendung keine relevanten Nebenwirkungen (Glannotti et al., 2006) 2008 © Clienia Littenheid AG

38 Medikation bei Schlafstörungen
Andere Medikamente Mirtazapin Clonidin Trazodon Promethazin Melperon Zopiclon 2008 © Clienia Littenheid AG

39 Neuere Behandlungsansätze
Oxytocin / Vasopressin Synthese im Hypothalamus und Sezernierung durch Hypophyse Wesentliche Rolle bei Bindungsverhalten und sozialem Gedächtnis Zusammenhang mit sozialen Ängsten und sozialen Kognitionen Intravenöse Applikation von Oxytocin bei autistischen Patienten verbessert repetitive Verhaltensweisen (Hollander et al., 2003) und Gedächtnisleistung für soziale Inhalte (Hollander et al., 2007) Intranasale Applikation von Oxytocin bei Jugendlichen mit ASS verlängert die Aufmerksamkeit auf die Augenregion (Guastella et al., 2008) und die Fähigkeit, Emotionen aus der Augenregion zu erkennen (Guastella et al., 2010) 2008 © Clienia Littenheid AG

40 Neuere Behandlungsansätze
Memantine (N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)-Rezeptorantagonist) Positive Effekte auf Aufmerksamkeit und Rückzugsverhalten (Erickson et al., 2007) und Gedächtnisfunktionen (Owley et al., 2006) D-Cycloserin (NMDA-Glycin-Agonist) Arzneistoff zur Behandlung der Tuberkulose. Verbesserung der Negativsymptomatik und kognitiver Defizite bei Patienten mit schizophrenen Störungen. Positive Wirkung auf soziale Beeinträchtigung autistischer Patienten (Posey et al., 2004) 2008 © Clienia Littenheid AG

41 Keine effektiven Behandlungsansätze
Ω-3-Fettsäuren Geringe, nicht signifikante Effekte auf Hyperaktivität und Kernsymptomatik Naltrexon (Opioidantagonist) Überwiegend negative Ergebnisse Sekretin Vitamine + Folsäure, Schilddrüsenhormonen, Salizylaten Kasein- und glutenfreie Diät 2008 © Clienia Littenheid AG

42 Zusammenfassung Pharmakologische Behandlung bei ASS sinnvoll und unterstützend Risperidon als einziges Medikament Evidenzgrad I Wirksamkeit am besten bei Auto- und Fremdaggressionen, Stereotypien, Hyperaktivität Komorbide Störungen können gut beeinflusst werden Verbesserung pädagogischer und psychotherapeutischer Maßnahmen Medikamentöse Einstellung vorsichtig und langsam Häufiger Auftreten von Nebenwirkungen Bisher keine ausreichenden Effekte auf Kernsymptomatik, lediglich stereotype und repetitive Verhaltensweisen werden am besten durch atyp. Neuroleptika beeinflusst 2008 © Clienia Littenheid AG

43 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
2008 © Clienia Littenheid AG