Die Wegener’sche Granulomatose

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1 Die Wegener’sche Granulomatose
PD Dr. Deborah Morris-Rosendahl Molecular Genetics and Genomics National Heart and Lung Institute

2 “Ignorance more frequently breeds confidence, than does knowledge”
Charles Darwin

3 Wegener’sche Granulomatose - Einleitung I
Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-assoziierte Vaskulitis 3 klinische Syndrome: 1. Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) (Empfehlung: Am.College Rheumatology und Am. Soc. Nephrology) 2. Microscopische Polyangiitis (MPA) 3. Churg-Strauss-Syndrom Gekennzeichnet durch eine nekrotisierende Entzündung der Gefäße

4 Wegener’sche Granulomatose - Einleitung II
Friedrich Wegener Fall-Präsentaion weitere Symptomen Genetik Pathogenese

5 Friedrich Wegener *1907 Varel , Oldenburg -- † 1990 Lübeck
1932: Abschluss Medizinstudium in Kiel 1934: Assistenten in der Abt. Pathologie 1934: 38-J LKW-Fahrer mit Mund- und Magen Geschwür “Sattel-Nasen” Deformität und Schwerhörigkeit haben sich entwickelt Entzündung der nasalen Mucosa sowie Zerstörung des nasalen Septums nach verlängerter febrilen Erkrankung, an Nierenversagen gestorben Obduktion: Histologie: generalisierte Angiitis mit multiple nekrotisierende Granuloma Mittelohr, Larynx, Pharynx und Trachea ebenfalls betroffen Nieren: vergrößert, geschwollen, Indikation nekrotisierende Glomerulonephritis

6 Friedrich Wegener *1907 Varel , Oldenburg -- † 1990 Lübeck
1936: 3 Fälle präsentiert (Heinz Klinger: Periarteritis Nodusa) 29. Tagung der Deutsche Gesellschaft für Pathologie 1937: Wegener F. Ueber generalisierte, septische Gefaesserkrankungen Verhandlungen Deutsch. Gesellschaft für Pathologie.29: Socias R et al. (1987) Thorax 42: Woywodt A et al. (2006) Lancet 367:

7 Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 1
Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 1. Akute Sinusitis und “saddle nose” Malformation Dezember 2001: W.G. 61-jähriger männlicher Patient bisher gesund gewesen seit mehreren Wochen leidete er unter zunehmenden Nasennebenhöhlen und Beschwerden der oberen Luftwege Hausarzt diagnostizierte chronische Sinusitis und überweist an HNO-Arzt da keine Besserung HNO-Untersuchung: braune, blutige nasale Belege, Septum Perforation, Kongestion der Sinus Nebenhöhlen-Chirurgie empfohlen

8 Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 2. Pulmonologische Befunde
Prae-operative Thorax-Roentgen: V. a. Lungentumor, CT empfohlen Tumor auf CT bestätigt Feinnadelbiopsie empfohlen um Tumorzelltyp zu bestimmen Pathologie: kein maligner Tumor, sondern massenhafte Ansammlung nekrotisierender neutrophiler Zellen (u.a. giant Langerhans-Zellen) V. a. Wegenersche Granulomatose

9 Wegenersche Granulomatose – Lungenmanifestation Radiologische Befunde
4 charkteristische Merkmale werden meist beobachtet 1. Lungen Blutung Bluthusten (als Manifestation einer Einblutung in die Lunge) kann ein Erst-Symptom der Erkrankung sein 2. Nodulare Tumore. (multiple, 2-4 cm, mit /ohne Kavitationen) 3. reticulo-nodulaere Muster 4. periphere Keil-artige Verschattung

10 Wegenersche Granulomatose – Symptome und Diagnose Lungen CT-Befunde
Knoten oder Tumore: variabel in Groesse aber typischischerweise ~ cm gross multiple in 75% 1  Kavitation mit unregelmaessiger Wanddicke ( %) meist peri-bronchovasculäre Verteilung Leichte Formen von Bronchiectasien Milchglasveraenderungen Oft als Konsequenz von Einblutungen in die Lunge Manchmal auch die einzige Abnormalitaet Focale Atelectasie : als Resultat des Verschluss der Bronchien durch Tumore/Knoten

11 Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 3. weitere Befunde
Paar Tage später : rote Augen – Episcleritis Schmerzhafte Hände und Gelenke – rheumatoiide Polyarthritis (Finger zyanotisch, mulipler Splinter-Hemorrhagien) Am schmerzhaftesten: Mundgeschwür

12 Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 4. Andere Befunde
Characteristisch fur WG: Knoten am Ellenbogen (kutane, nicht-rheumatoide, extravaskuläre,nekrotisierende Granulome (Churg-Strauss Granulomen) Therapie mit Methylprednisolone Labor: Crea Nierenversagen Immunofluoreszenz: ANCA-positiv (Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies) Antikörper-spezifizität für Proteinase-3

13 Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 5. Nierenversagen
Erster Krankenhausaufenthalt: 3 Kurse hochdosierte Methylprednisolon Therapie Arthritis dramatisch verbessert Creatinine: obwohl erst normalisiert, Anstieg nach 5 Tagen bis auf 7.4 mg/dl 6 Wochen nach Anfang der Behandlung: elektive Haemodialyse Nach weiteren 6 Wochen Nierenfunktion verbessert, Creatinine 1.9 mg/dl Insgesamt 5 Monate CYC (Cyclophosphamid Therapie dann Umstieg auf AZA (Azathioprine) Therapie

14 Wegenersche Granulomatose Therapie-Studien und Versuche
Glucocorticoide + Cyclophosphamid (täglich oder intermittierend) CYCLOPS Pulse vs Daily oral cyclophosphamide for induction of remission (Harper L et al. Ann Rheum Dis 71: , 2012) CYCAZAREM CYC vs Azathiprine for the Maintenance of Remission (Jayne et al. NEJM 346: 36-44, 2003) NORAM (Groot et al. Arthritis & Rheumatism 52: , 2005) WGET Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial (WGET Research Group NEJM 352: , 2005)

15 Wegenersche Granulomatose WGET-Studie
Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial Venöse Thrombose (VTEs: Tiefe Beinvenenthrombosen und pulmonale Embolien) hoehere Inzidenz (23X vs Kontrollen, 7X vs Lupus-Patienten) Ereignisse fruehzeitig waehrend der Studie aufgetreten (deshalb mit aktiver Erkrankung assoziiert) Solide Tumore (Therapie zielte auf TNF)

16 Wegenersche Granulomatose – Weitere Studien
Pulse vs daily oral CYC for induction of remission (de Groot K et al. Ann Intern Med 150: , 2009) Rituximab vs CYC in ANCA-associated renal vasculitis (Jones RB et al. NEJM 363: , 2010) Mycophenolate Mofetil vs Azathioprine for Remission maintenance (Hiemstra TF et al. JAMA 2010)

17 Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 18 Monate später
Patient geht es gut !! ANCA-negativ 96% der Patienten mit schwerer Erkrankung ANCA-+ 83% der Patienten mit milder Erkrankung ANCA-+

18 Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation Rückfall: Ausschlag, rote Augen
May 2003: Seit 6 Tage Sinusitis, Fieber 38,9 ⁰C, Myalgie, Unwohlsein Diffuses, erythomatoses, papuloses Exantem Creatinine 3.8 mg/dL (Ausgangswert 2.0 mg/dL) keine Ellenbogen Knoten, keine Mundgeschwuere, ANCA-negativ

19 Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 2. Krankenhaus Aufenthalt
Krankenhaus Tag 2: Nasale Belege Creatinine 4.5 mg/dL erhöhte hepatische transaminasen Anstieg bis >900 mg/dL Neutropänie und Thrombozytopänie (WBC 3.5X106/cm3, Thrombozyten 169X106/cm3) Nicht-blutige Diarrhoe

20 Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation 1. kardiale Symptomen
Krankenhaus Tag 4: Zunehmend Atemnot Patient wurde tachypnoeisch ‘Arteriale Blutgas Werte: pO2=66, pCO2=29 CK 1842 U/l, Troponin >200 mg/ml ECG: LVEF= 15% Akutes kardiales Geschehen wird vermutet (z.B. Myokardinfarkt)

21 Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation Ursache des Rueckfall ?
Labor Serologie: ANCA immer noch negativ IgM-Antikörper zu Ehrlichia chaffeensis Monozytische Ehrlichiose Therapie mit Antibiotikum (Doxycycline) begonnen (sofortige symptomatische Besserung) Herzfunktion innerhalb von 6 Monaten nach Therapiebeginn normalisiert. 6 Monate später: LVEF= 15 – 55 %

22 Wegenersche Granulomatose Andere Organ Manifestationen - Niere
Vergrößerung der Nieren, Glomerulitis

23 Wegenersche Granulomatose Andere Organ Manifestationen - Trachea
Verengung des Tracheas (“subglottis Stenose”)

24 Wegenersche Granulomatose – Symptome und Diagnose I. Augen
Retro-orbitaler Pseudotumor (Granulom) mit Protrusio eines Auges Nekrotisierendes Sklerotom Zierhut M & Wohlrab T-M Deutsches Ärzteblatt 94: A1429, 1997

25 Wegenersche Granulomatose Andere seltene Organ Manifestationen- Leber
Leber Granulom

26 Wegenersche Granulomatose Andere seltene Organ Manifestationen - Herz
Gefaesse Erweiterungen der Aorta (Aneurysma)

27 Wegenersche Granulomatose Häufigkeit der verschiedenen Symptome
Manifestation zu Krankheitsbeginn (in %) im Krankheitsverlauf (in %) Niere Glomerulonephritis 18 77 Hals/Nase/Ohren Summe: 73 92 Sinusitis 51 85 nasale Erkrankungen 36 68 Otitis media 25 44 Hörverlust 14 42 Subglottische Stenose 1 16 Ohrenschmerzen 9 orale Läsionen 3 10 Lunge 45 pulmonale Infiltrate 66 pulmonale Rundherde 24 58 Hämoptysen 12 30 Pleuritis 28 Hoffman GS et al. (1992) Ann Intern Med 116: 488

28 Wegenersche Granulomatose Manifestation der Symptomen
zu Krankheitsbeginn (in %) im Krankheitsverlauf (in %) Augen Konjunktivitis 5 18 Dakrozystitis 1 Skleritis 6 16 Exophthalmus 2 15 Augenschmerzen 3 11 Visusverlust 8 Netzhautläsionen 4 Hornhautläsionen Iritis Andere Arthralgien/Arthritis 32 67 Fieber 23 50 Husten 19 46 Hautanomalien 13 Gewichtsverlust (>10 %) 35 periphere Neuropathie Beteiligung des ZNS Perikarditis Hyperthyreose Hoffman GS et al. (1992) Ann Intern Med 116: 488

29 Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation Aetiologie und Prognose
Mehrzahl der Patienten koennen unter immunosuppressiver Therapie zeitweilig Symptomfrei gehalten werden. Signifikante Morbidität assoziert mit Chemotheraphie Rückfälle häufig, gut korreliert mit Unterbrechung der Glukocortikoid Therapie AZA und MTX gute Alternative zu CYC während Remission Derzeit werden Infektionen als häufigste Auslöser von Exazerbation der Erkrankung gesehen (meist beobachtet Staphylococcus aureus)

30 Wegenersche Granulomatose Epidemiologie und Genetik
Inzidenz: 5-7/100,000 Manner > Frauen Anfangsalter: 40-65 Höherer Allelfrequenz des α1-Antitrypsin (AAT/SERPINA1) Z-Allels bei Patienten mit WG (AAT-Defizienz) (Esnault VL et al. 1993) Häufige Variante des CD18-Gens assoziiert mit höherem Risiko für ANCA-sssoziierte Vaskulitis (Gencik M et al. 2000) PRTN3-Promotor Polymorphismen assoziiert mit WG Herlyn K et al. Deutsches Ärzteblatt 109 (19):

31 Genetically Distinct Subsets within ANCA-Associated Vasculitis
Genetik der ANCA-Assoziierten Vaskulitis (WG/GPA und MPA) Genetically Distinct Subsets within ANCA-Associated Vasculitis Lyons PA et al., N Engl J Med 367(3): , July 19, 2012 GWAS-Studie mit 1233 Patienten und 5884 Kontrollpersonen Bestätigte genetische Komponent bei Pathogenese Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)–Associated Vaskulitis Granulomatosis mit polyangiitis (WG) und microscopische Polyangiitis.genetisch verschieden Assoziiert mit MHC- und mit nicht-HMC-assoziierten Genen

32 Verhältnis zwischen klinischer Unter-typen und ANCA-Spezifität bei ANCA-Assoziiter Vaskulitis
Signifikante Assoziationen mit: :HLA-DPB1 COL11A2 (2 SNPS) SERPINA1 (AAT) IL10 CTLA4 CD226 ITGB2 PTPN22 IL2RA PRTN3 Klinische Sub-Typ und ANCA-Spezifität Figure 2 Relationships between Clinical Subtype and ANCA Specificity in ANCA-Associated Vasculitis and Associations of the MHC Locus with Proteinase 3 ANCA and Myeloperoxidase ANCA. A Venn diagram shows the overlap between clinical diagnosis (granulomatosis with polyangiitis [GPA] or microscopic polyangiitis [MPA]) and ANCA specificity (proteinase 3 [PR3] or myeloperoxidase [MPO]) in the combined cohort (Panel A). Also shown are the −log10 P values for the association of SNPs at the MHC locus in all case patients with ANCA-associated vasculitis (AAV) (Panel B), case patients with PR3 ANCA only (Panel C), and case patients with MPO ANCA only (Panel D). The gray vertical line (Panels B, C, and D) indicates the genomic location of the most associated SNP. The arrow (Panel D) indicates the position of rs (HLA-DQ). The genomic architecture of the MHC locus (Panel E) shows the recombination rates along the sequence, as well. Lyons PA et al. N Engl J Med 2012;367: Lyons PA et al., N Engl J Med 367(3): , July 19, 2012

33 Wegenersche Granulomatose – Pathogenese I
Wanderung durch interstitiale Raume Neutrophile Granulozyten im Blut

34 Wegenersche Granulomatose – Pathogenese II
Befreiung von Serine Proteasen, z. B. PR3/PRTN3 Proteinase 3 (mbPR3) haupt antigenisches Ziel von ANCA PRTN3 PRTN3

35 Wegenersche Granulomatose – Pathogenese III Neutrophil Extracellular Traps (NETs)
NETs „fangen“/verschließen und degradieren Bakterien ANCA-induzierte Bildung von NETs ANCA IgG Control IgG

36 Wegenersche Granulomatose – Pathogenese III Neutrophil Extracellular Traps (NETs)
NETs bestehen aus Serine Proteasen und Bestandteile des Zellkerns

37 Wegenersche Granulomatose – Pathogenese IV Neutrophile und NEToptose

38 Wegenersche Granulomatose Therapie Strategien
vermindern Interaktion zwsichen ANCA und PR3 an Zelloberfläche neutrophiler Granulozyten vermindern PR3-Expression an der neutrophilen Zelloberfläche durch konkurrierende ANCA-Bindung vermindern PR3 Biosynthese durch DPPI-Hemmung Entzündung kleiner Gefäße

39 EUVAS: European Vasculitis Society : www.vasculitis.org
Study Group Meeting, Parma, Italy 2010