Pharmakokinetik = "Alles, was der Organismus mit dem Pharmakon anstellt ..." WIRK- ORT Biotrans- formation Ausscheidung Elimination Speicherung/ Bindung.

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1 Pharmakokinetik = "Alles, was der Organismus mit dem Pharmakon anstellt ..." WIRK- ORT Biotrans- formation Ausscheidung Elimination Speicherung/ Bindung Verteilung Resorption Invasion

2 Schematische Darstellung pharmakokinetischer Zusammenhänge
geb frei VERTEILUNG Rezeptor Arzneiform Gewebe P frei geb Plasma P FREISETZUNG P RESORPTION geb frei P M P M M METABOLISIERUNG P M AUSSCHEIDUNG Leber Niere ELIMINATION P = Pharmakon M = Metabolit geb = gebunden

3 Das „LADME“-Schema der Pharmakokinetik
Kinetische Phase Kinetischer Parameter L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform BIOVERFÜGBARKEIT A Absorption = Resorption des Arzneistoffs A Absorption = Resorption des Arzneistoffs D Distribution = Verteilung im Organismus VERTEILUNGSVOLUMEN M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme CLEARANCE E Excretion = Ausscheidung aus dem Organismus

4 Barrieren der Invasion
Umwelt Interstitium Haut, Schleimhaut Phospholipid- schicht (Lipiddoppelschicht) (lipid bilayer) Phosphatrest Lipidanteil Blutplasma Interstitium Kapillarwand Zellwasser Zellwand Organellen (Kern, Mitochondrien) Membranen der Organellen

5 Zellmembran interstitieller Raum Cytoplasma Zuckerreste Kanalprotein
Cholesterin Protein Protein Lipiddoppelschicht Cytoskelett Cytoplasma

6 Passage durch Membranen
passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Voraussetzung: Membrangängigkeit Fettlöslichkeit (Lipophilie) interstitieller Raum Kanalprotein hydrophile Teilchen Lipiddoppelschicht lipophile Teilchen Cytoplasma

7 Bestimmung des Verteilungskoeffizienten (VK)

8 Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten*
Decamethonium < 0,002 Tubocurarin ,008 Strophanthin ,01 Quartäres Promethazinium ,01 Digitoxin-Glucuronid ,08 Morphin Acetylsalicylsäure Phenobarbital Clonidin Atropin Digitoxin Penicillin V Promethazin Halothan Propicillin Estradiol Thiopental Promazin > Chlorpromazin > TCDD, PCBs, Hexachlorbenzol > *Häufig mit Puffer bei pH 7,4 bestimmt !

9 Passage durch Membranen
passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Voraussetzung: Membrangängigkeit Fettlöslichkeit (Lipophilie) Grad der Ionisierung interstitieller Raum Kanalprotein hydrophile Teilchen Lipiddoppelschicht lipophile Teilchen Cytoplasma

10 Anreicherung der Salicylsäure in der Magenwand
"nichtionische Diffusion = nonionic diffusion" Mucosazelle des Magens pH 7 Magenlumen pH 3 in ionisierter Form passiert die Salicylsäure nicht die Magenwand pKa = 3  bei pH 7 zu 99,99% ionisiert  bei pH 3 zu 50% ionisiert

11 Mucosazelle des Magens
Anreicherung der Salicylsäure in der Magenwand Fünftausendfache Anreicherung in der Magenwand Mucosazelle des Magens pH 7 Magenlumen pH 3 pKa = 3  bei pH 7 zu 99,99% ionisiert  bei pH 3 zu 50% ionisiert

12 Abhängigkeit der Ausscheidung von Metamphetamin
vom pH-Wert des Urins (forcierte Diurese) Ansäuern mit Ammoniumchlorid, Alkalisieren mit Natriumbikarbonat saurer Urin pH 4,9-5,3 alkalischer Urin pH 7,8-8,2 Bei den meisten Vergiftungen ist die Hämodialyse/Hämofiltration sicherer und effektiver !

13 Autoradiografische Untersuchung zur Verteilung des Alkaloids Myosmin
Schnittebene 4 6 min nach i.v. Applikation von 14C-Myosmin Blutstandard

14 15 min 60 min 4 h

15 Passage durch Membranen
passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Voraussetzung: Membrangängigkeit Fettlöslichkeit (Lipophilie) Grad der Ionisierung Molekülgröße interstitieller Raum Kanalprotein Epithelzellen des Dünndarms haben z.B. Poren mit ca. 0,3 – 0,4 nm mittlerer Weite  transzelluläre Permeation durch "Kanalproteine" Größere hydrophile Substanzen können nur noch durch Lücken zwischen den Zellen passieren  parazelluläre Permeation MM molekularer Permeation Radius (nm) Harnstoff ,2 transzellulär Erythritol 122 0,3 transzellulär Mannit 182 0,4 parazellulär Laktose 342 0,5 parazellulär hydrophile Teilchen Lipiddoppelschicht lipophile Teilchen Cytoplasma Porengrößen für parazelluläre Permeation: groß  Nierenglomeruli (bis 20 kD), Leber (> 70 kD... Albumin !) mittel  Placenta (Placentarschranke keine Barriere für die meisten Pharmaka) klein  Blut-Hirn-Schranke... 0,2 nm... Endothel besonders dicht, gilt auch für die Hoden-Blut-Schranke

16 Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke
Prodrug: Aufnahme über Aminosäuretransporter

17 Passage durch Membranen
passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Vorraussetzung: Membrangängigkeit Fettlöslichkeit Grad der Ionisierung Molekülgröße interstitieller Raum hydrophile Teilchen erleichterte Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient vermittelt durch Carrierproteine: rascher als passive Diffusion z.B. Aufnahme von Zucker und Aminosäuren in Erythrozyten und ins ZNS Transportprotein (Carrier) Cytoplasma

18 Passage durch Membranen
passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Vorraussetzung: Membrangängigkeit Fettlöslichkeit Grad der Ionisierung Molekülgröße interstitieller Raum K+ Bindungs- stellen erleichterte Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient vermittelt durch Carrierproteine: rascher als passive Diffusion z.B. Aufnahme von Zucker und Aminosäuren in Erythrozyten und ins ZNS Natrium-Kalium- Pumpe aktiver Transport gegen einen Konzentrationsgradienten energieabhängig: Verbrauch von ATP verschiedene Transporter für organische Anionen und Kationen ABC-Transporter (ATP-binding-cassette) 1976 entdeckt als Ursache der multi-drug-resistance (MDR) gegenüber Zytostatika Vorkommen auch in gesunden Zellen, vor allem in Leber, Niere, Darm, Endothel der Hirnkapillaren (Blut-Hirn-Schranke) Viele Subtypen mit unterschiedlicher Substratspezifität, z.B. MDR1 = P-Glykoprotein (P-gp; P170) MRP2 (multidrug resistance-associated protein) Na+ Bindungs- stellen Cytoplasma

19 Passage durch Membranen
passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Vorraussetzung: Membrangängigkeit Fettlöslichkeit Grad der Ionisierung Molekülgröße interstitieller Raum erleichterte Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient vermittelt durch Carrierproteine: rascher als passive Diffusion z.B. Aufnahme von Zucker und Aminosäuren in Erythrozyten und ins ZNS Zellmembran aktiver Transport gegen einen Konzentrationsgradienten energieabhängig: Verbrauch von ATP Cytoplasma Phagocytose/Pinocytose Aufnahme von großen Partikeln oder Flüssig- keitströpfchen durch Membraneinschluß

20 Applikationsort. Applikationsart. Arzneiformen. 1
Applikationsort Applikationsart Arzneiformen Applikation auf Haut und Schleimhäute auf die Haut epikutan Lösungen, Suspensionen, Emulsionen auf Schleimhäute Mund- und Zungenschleimhaut bukkal, lingual, Tabletten, Pastillen, Dragées, Gurgelwasser sublingual Magen- und Darmschleimhaut enteral = (per)oral Tabletten, Dragées, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen Rektumschleimhaut rektal Suppositorien, Rektalkapseln, Salben Nasenschleimhaut nasal Tropfen, Salben, Gele, Sprays Bronchial- und Alveolarepithel pulmonal, Aerosole, Inhalate per inhalationem Konjunktiva konjunktival Augentropfen, Augensalben, Augenwässer Schleimhäute der Genitalorgane intravaginal Vaginalkugeln, Salben, Styli und ableitende Harnwege intraurethral 2. Applikation in das Körperinnere, parenteral unter Umgehung der Resorption in das Herz intrakardial Injektionslösung in eine Arterie intraarteriell Injektionslösung in eine Vene intravenös Injektionslösung, Infusionslösung in den Lumbalsack intralumbal Injektionslösung in den Liquorraum intrathekal Injektionslösung unter Einschaltung eines Resorptionsprozesses in die Haut intrakutan Injektionslösung unter die Haut subkutan Injektionslösung, Implantate in den Muskel intramuskulär Injektionslösung in die Bauchhöhle intraperitoneal Injektionslösung, Infusionslösung

21 Parenterale Applikation
intravenös  schnelle Verdünnung durch zuströmendes Blut intraarteriell  hohe evt. endothel- schädigende Konzentrationen gelangen in die Endstrombahnen intramuskulär/subkutan  schnelle Resorption aus wässrigen Lösungen  Verzögerung z.B. durch schlecht wasserlösliche Komplexe (Insulin-Protamin) oder ölige Lösung (z.B. Sexualhormone)

22 Resorption über die Atemwege
Aufnahme in Nasenschleimhaut Bronchien/Bronchiolen Alveolen Arteriole Kapillaren Nasenhöhle Abhängig von physikal. Eigenschaften Dämpfe, Gase und Partikel < 1 µm gelangen bis in die Alveolen Atemtyp (flache/tiefe Atmung) Atemfrequenz Durchblutungsgeschwindigkeit Löslichkeit im Blut Nasopharynx Larynx und Stimmbänder Alveolen Trachea Venole Partikel von 2-5 µm gelangen in den Bronchialraum Partikel > 5 µm setzen sich im Nasenrachenraum ab Hauptbronchus Bronchiolen Durchblutung Kapillare Alveole Ventilation CGas CBlut = Löslichkeitskoeffizient Pleura Mediastinum Diaphragma

23 Wirkstoffgehalt in Augentropfen und Vergleich zu anderen Zubereitungen von Pharmaka
Wirkstoff Zubereitung und Wirkstoffgehalt Augentropfen Tabletten Ampullen Atropin mg in 1 ml 0,5 mg in 1 Tablette 0,5 - 2 mg/ml [0,5 - 1 mg] Clonidin 1, mg in 1 ml 0, mg in 1 Tablette 0,1 mg/ml [0, ,5 mg] Pindolol mg in 1 ml 2, mg in 1 Tablette 0,2 mg/ml [0,5 - 1 mg] Timolol mg in 1 ml 10 mg in 1 Tablette [0,1 - 0,5 mg] Pilocarpin mg in 1 ml [0,5 - 4 mg]  Menge in 1-2 Tropfen Nase gute Resorption, z.B. Nicotin, Kokain (Schnupfer) Inhaltsstoffe von Nasentropfen können bei Säuglingen systemische Wirkungen auslösen neue Applikationsformen für Peptidhormone und Insulin

24 Resorption über den Gastrointestinaltrakt
Abhängig von Substanzeigenschaften Wasserlöslichkeit/Lipophilie (Verteilungskoeffizient) Molekülgröße Säure-/Basen-Charakter (pKa) Galenik Zerfall der Arzneiform Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit Galenische Hilfsstoffe Anatomie, Physiologie Oberfläche des Magen-Darm-Trakts Ösophagus 10 sec Magen h Dickdarm h Rektum h Dünndarm h Pharynx Ösophagus Speichel- drüsen Leber Magen Milz Pankreas Gallenblase Dickdarm Rektum Dünndarm Blinddarm Durchblutung des Magen-Darm-Trakts pH-Verhältnisse im Lumen des Magen-Darm-Trakts Verweilzeit: Magenentleerung/Darmpassage Präsystemischer Metabolismus / Drug Transporter Zelltypen in der Schleimhaut Beeinflussung durch andere Stoffe andere Pharmaka Nahrungsaufnahme Mundhöhle und Speiseröhre geringe Verweilzeit: kaum Resorption Ausnahmen: z. B. Nitroglycerin, Nikotin (in basischer Applikationsform) Magen niedriger pH (1-3) geringe Resorption basischer Gifte gute Resorption schwacher organischer Säuren abhängig vom Füllungszustand

25 Beeinflussung der Magenentleerung
Verlangsamt durch Beschleunigt durch Fettreiche Kost Große Flüssigkeitsmengen Feste Nahrung Liegen auf der rechten Seite Sehr warme Nahrung Duodenalulcus Übergewicht Liegen auf der linken Seite Migräne Herzinfarkt Wehen Trauma, Schmerzen Beispiele für Pharmaka: Muscarinrezeptor-Antagonisten Parasympathomimetika tricyclische Antidepressiva Metoclopramid Opiate Bromoprid Aluminiumhydroxid

26 Paracetamol (mg/L Plasma) Zeit nach Einnahme von Paracetamol (min)
Einfluss einer durch das Opioid Pethidin verlangsamten Magenentleerung auf die Resorption des Schmerzmittels Paracetamol Kontrolle 5 10 15 75 25 50 Magenentleerung (%) Paracetamol (mg/L Plasma) Nach Pethidin (150 mg i.m.) 5 10 15 75 25 50 50 100 150 Zeit nach Einnahme von Paracetamol (min)

27 Beschleunigung der Magenentleerung durch Gabe von 10 mg Metoclopramid:
Einfluss einer durch Migräne verlangsamten Magenentleerung auf die Resorption des Schmerzmittels Acetylsalicylsäure (900 mg oral) Beschleunigung der Magenentleerung durch Gabe von 10 mg Metoclopramid: beschwerdefrei bei Migräneattacke 1,2 beschwerdefrei 1,0 0,8 Salicylsäure (mg/L Plasma) 0,6 bei Migräneattacke stark verzögerte Resorption ! 0,4 0,2 30 60 Zeit nach Einnahme von Acetylsalicylsäure (min)

28 Resorption über den Gastrointestinaltrakt
Dünndarm (Duodenum, Jejunum, Ileum) Hauptort der Resorption; pH 5-8 große Oberfläche und lange Verweilzeit Spezialisierte Zellen im oberen Drittel des Villus: metabolisch aktiv, nicht mehr teilungsfähig Resorption lipophiler Stoffe gefördert durch Micellen aus Gallensäuren, Fettsäuren und Cholesterin Aufnahme über Pfortaderblut in die Leber, über die Lymphe in die obere Hohlvene Dünndarm Kerckring- sche Falten Mucosa Sub- mucosa Mikrovilli Villus (Darm- zotte) Becherzelle Kapillar- netzwerk Blut- gefäße

29 Einfluss einer gleichzeitigen Nahrungsaufnahme auf die Bioverfügbarkeit des stark lipophilen Retinoids Etretinat (nicht mehr im Handel) bis zu 10-fach erhöhte Bioverfügbarkeit !

30 Resorption über den Gastrointestinaltrakt
Dünndarm (Duodenum, Jejunum, Ileum) Hauptort der Resorption; pH 5-8 große Oberfläche und lange Verweilzeit Spezialisierte Zellen im oberen Drittel des Villus: metabolisch aktiv, nicht mehr teilungsfähig Resorption lipophiler Stoffe gefördert durch Micellen aus Gallensäuren, Fettsäuren und Cholesterin Aufnahme über Pfortaderblut in die Leber, über die Lymphe in die obere Hohlvene Dünndarm Kerckring- sche Falten Mucosa Sub- mucosa Dickdarm wichtige Rolle der Mikroorganismen: Resorption von Stoffen nach bakteriellem Umsatz z.B. Spaltung von Glucuroniden und Sulfatestern Mikrovilli Rektum unsichere Resorption wegen geringer Fläche Abhängigkeit vom Füllungszustand Vorzeitige Entleerung sinnvolle Alternative evt. bei oraler Unverträglichkeit um first-pass von Leber (teilweise) und Dünndarm (vollständig) zu umgehen Villus (Darm- zotte) Becherzelle Kapillar- netzwerk Blut- gefäße