Therapie & Rehabilitation

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1 Therapie & Rehabilitation
Schizophrenie II Therapie & Rehabilitation Dr. Joachim Cordes Poliklinik und Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Heinrich-Heine-Universität Duesseldorf Ziel: Untersuchung der Aufrechterhaltung der Wirksamkeit über 2 Jahre, gemessen als Zeit bis zu einem Rückfall, von lang wirksamem injizierbarem Risperidon (LAIR) versus dem oralen atypischen Antipsychotikum Quetiapin im europäischen Klinikalltag. Methode: In der offenen, kontrollierten, multizentrischen 2-jährigen CONSTATre-Studie wurden Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen von ihrer stabilen Behandlung mit oralem Risperidon, Olanzapin oder konventionellen Neuroleptika auf LAIR oder Quetiapin umgestellt. Eingeschlossen wurden symptomatisch stabile Patienten, die ≥4 Wochen auf einer stabilen Dosis eines Antipsychotikums eingestellt waren. Folgende Baselineparameter wurden erfasst: Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), und Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS). Primärer Zielparameter war die Zeit bis zum Rezidiv. Die Sicherheitsbewertung umfasste unerwünschte Ereignisse (UE), die Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS), klinische Laborwerte und Vitalparameter. 1

2 Behandlung und Prävention
Prävention der Psychose durch Früherkennung Psychotherapie und Soziotherapie Pharmakotherapie Prävention somatischer Komorbidität Somatische Zusatzverfahren bei Therapieresistenz

3 Warum Früherkennung & -behandlung?
Schizophrenie ist eine häufige Erkrankung (Prävalenz 1%) Früher Erkrankungsbeginn (18-35 Jahre) Häufig chronischer Verlauf (ca. 1/3) 10% aller Patienten suizidieren sich 1/3 aller Patienten kann nicht für den eigenen Unterhalt sorgen Kosten/Jahr: 3 Milliarden € (Deutschland) Gaebel, Müller-Spahn 2002, Diagnostik und Therapie psychischer Störungen, Kohlhammer Möller, Laux, Deister 2005, Duale Reihe, Psychiatrie und Psychotherapie, Thieme Verlag

4 Allgemeine Öffentlichkeit
Früherkennung Psychiatrische Kliniken Hausärzte Beratungsstellen Allgemeine Öffentlichkeit Psychiater Früh- Erkennungs- und Therapie-Zentrum Psycho-therapeuten sonstige Schulen Angehörigengruppen Kreiswehrersatzamt

5 Derzeitige Konsensus-Definition des initialen Prodroms
(Early Psychosis Association) Transiente psychotische Symptome über weniger als 7 Tage mit spontaner Remission Mindestens ein attenuiertes psychotisches Symptom nach den Kriterien der DSM-IV-Schizotypie-Kategorie Unspezifische Symptome (z.B. Angst, Depressivität) bei Reduktion des Global Assessment of Functioning-Scores um mindestens 30 Punkte und einem erstgradigem Angehörigen mit einer DSM-IV-Schizophreniespektrumstörung 30% falsch-positiv, 23% falsch-negativ

6 Psychoseferne Prodrome
Kompetenznetzwerk Schizophrenie Prodromalsymptome: a. Mindestens eines der folgenden 10 Symptome (ERIraos): b. Mehrfaches Auftreten über einen Zeitraum von mindestens einer Woche Gedankeninterferenz Zwangähnliches Perseverieren bestimmter Bewußtseinsinhalte Gedankendrängen, Gedankenjagen Gedankenblockierung Störung der rezeptiven Sprache Störung der Diskriminierung von Vorstellungen und Wahrnehmungen Eigenbeziehungstendenz (“Subjektzentrismus”) Derealisation Optische Wahrnehmungsstörungen Akustische Wahrnehmungsstörungen

7 Psychoseferne Prodrome
Kompetenznetzwerk Schizophrenie Psychischer Funktionsverlust und Risikofaktoren: Reduktion des GAF-M-Scores (Global Assessment of Functioning gemäß DSM-IV) um mindestens 30 Punkte über mindestens einen Monat plus Mindestens ein erstgradiger Angehöriger mit Lebenszeitdiagnose einer Schizophrenie (ERIraos) oder prä- und perinatale Komplikationen (ERIraos)

8 Die Prävalenz des metabolischen Syndroms bei schizophrenen Patienten
(gepoolter Durchschnitt) Allgemeinbevölkerung10 Heiskanen1 Straker2 Kato3 Litrell4 Litrell4 Basu5 Pandina6 Meyer7 van Eeck8 Manu9 Die meisten epidemiologische Studien zeigen im Mittel bei schizophrenen Patienten eine Prävalenz des metabolischen Syndroms bei 40%. Dem gegenüber steht eine Kontrollgruppe, die aus 8814 repräsentativer Allgemeinbevölkerung im Alter von mindestens 20 Jahren in den USA ( ) besteht. Die Prävalenz des metabolischen Syndroms lag im Mittel bei 22.5%. Sie lag bei 20jährigen bei 6.7% und bei 60jährigen bei 42%. Mexikanische Amerikaner hatten im Mittel 31.9% und Afrikanische weibliche Amerikaner haben im Mittel 57% gegenüber 31% bei den Männern. Auffällig ist weiterhin, dass die Adipositas Werte für Frauen in allen Ländern höher sind als für Männer. Am größtem sind die geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Türkei und in Mexiko. 1-J Clin Psych 2003 2-APA 2003 3-APA 2003 4-APA 2003 5-Bipolar Disorders 2004 6-APA 2004 7-Schizophr Res 2004 8-WPA 04 9-DALM 04 10-JAMA 2002 Modifiziert nach Meyer J et al. Int Rev Psychiatry. 2005;17:

9 Vergleich des 10 Jahres KHK Risikos bei schizophrenen Patienten, (CATIE) (n=689) und Kontrollen (NHANES) * * So zeigt sich das 10-Jahres Risiko für eine KHK errechnet nach Framingham-Score bei 689 schizophrenen Probanden der CATIE-Studie und zwar sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten signifikant erhöht gegenüber einer alters-, geschlechts- und nach ethnischer Gruppe gemachten Population der Allgemeinbevölkerung in der NHANES Studie (Goff 2005). Dies war auch signifikant erhöht bei einem Vergleich zwischen Patienten und Allgemeinbevölkerung bei gleichen BMI Indizes. Schizophrene Patienten haben signifikant höhere Raten von Nikotinabusus (68% vs. 35%), Diabetes (13% vs. 3%), und Hypertonie (27% vs. 17%) and niedrigere HDL Cholesterin Spiegel (43.7 vs mg/dl) gegenüber den Kontrollen (p < 0.001). Nur der absolute Cholesterin Spiegel unterschied sich nicht zwischen den Gruppen. *P = Goff DC et al., Schizophrenia Research 2005, 1; 80 (1): 45-53

10 Insulinresistenz (IR)
Vergleich unbehandelter Patienten mit Schizophrenie vs. gesunde Kontrollgruppe Glucose (mg/dl) Insulin (μU/ml) p<0.03 p<0.05 Patienten Kontroll- gruppe Insulinresistenz (IR) Kortisol (nmol/l) p<0.01 p<0.005 Key points: Diese Folie zeigt den Vergleich zwischen unbehandelten schizophrenen Patienten und einer gesunden Kontrollgruppe. Der Vergleich zeigt einen signifikanten Unterschied sowohl des Glucosewertes als auch des Insulinwertes und der berechneten Insulinresistenz. Impaired fasting glucose tolerance in first-episode, drug-naive patients with schizophrenia Zusätzliche Informationen: Patienten Kontrollgruppe Glucose (mg/dL) 95.8± ±5.4 (t=2.17, df=48, p<.03) Insulin (U/mL) 9.8± ±3.7 (t=2.07, df=48, p<.05) Insulin Resitenz (IR) 2.3± ±0.7 (t=2.56, df=48, p<.01) Cortisol (nmol/L)* 499.0± ±110.0 (t=5.11, df=48, p<.005) OBJECTIVE: This study examined the prevalence of impaired fasting glucose tolerance in first-episode, drug-naive patients with schizophrenia. METHOD: In this cross-sectional study, fasting plasma levels of glucose, insulin, lipids, and cortisol were measured in 15 male and 11 female hospitalized Caucasian patients with DSM-IV schizophrenia (mean age=33.6 years) and age- and sex-matched healthy comparison subjects. The patients and comparison subjects were also matched in terms of various life-style and anthropometric measures. RESULTS: More than 15% of the drug-naive, first-episode patients with schizophrenia had impaired fasting glucose tolerance, compared to none of the healthy volunteers. Compared with the healthy subjects, the patients with schizophrenia had significantly higher fasting plasma levels of glucose (mean=88.2 mg/dl, SD=5.4, for the healthy subjects versus mean=95.8 mg/dl, SD=16.9, for the patients), insulin (mean=7.7 micro u/ml, SD=3.7, versus mean=9.8 micro u/ml, SD=3.9), and cortisol (mean=303.2 nmol/liter, SD=10.5, versus mean=499.4 nmol/liter, SD=161.4) and were more insulin resistant, as measured with homeostasis model assessment (mean=1.7, SD=0.7, for the healthy subjects versus mean=2.3, SD=1.0, for the patients). CONCLUSIONS: First-episode, drug-naive patients with schizophrenia have impaired fasting glucose tolerance and are more insulin resistant and have higher levels of plasma glucose, insulin, and cortisol than healthy comparison subjects. Ryan CM, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(2):

11 Schizophrenie und viszerales Fett
x 3 (cm2) (kg/m2) Key points: Diese Folie zeigt den Zusammenhang zwischen Schizophrenie und viszerales Fett. Die Untersuchung von Ryan & Thakore zeigte eine signifikante Erhöhung des intra-abdominalen (viszeralen) Fettanteils um den Faktor 3 bei unbehandelten Schizophrenen gegenüber der Kontrollgruppe. Anmerkung: Im Gegensatz dazu fand Zhang (2004) keinen Unterscheid in der intra-abdominalen Fettverteilung. Im menschlichen Körper werden unterschiedliche Fettgewebskompartimente unterschieden Subkutanes Fettgewebe, Retroperitoneales Fettgewebe, Viszerales Fettgewebe. Diese Kompartimente besitzen verschiedene metabolische Eigenschaften. Das viszerale Fettgewebe dient als der „Goldstandard“ zur Abschätzung metabolischer Risiken, dies besonders dadurch, da in diesem Kompartiment vermehrt pro-inflammatorische Zytokine produziert werden und es zu einer Aufregulation der Stresshormone kommt [Folie 23]. Hinsichtlich der Entwicklung eines metabolischen Syndroms hat das viszerale Fettgewebe die höchste prädiktive Vorhersagekraft. Es ist die Menge dieses viszeralen Fettes, das am besten mit Diabetes, Insulinresistenz, Hypertonie, Triglyzeriden und Senkung des HDL sowie dem kariovaskulären Risiko korreliert. Ein wichtiger Faktor ist bei der Entstehung viszeraler Fettdepots ist der Hypercortisolismus aufgrund der hohen Konzentration von Glukokortikoidrezeptoren im viszeralen Fett, es ist weniger sensible für die lipolytische Wirkung von Insulin. Gleichzeitiger Hyperkortisolismus und Hyperinsulinämie verstärken die Entstehung von viszeralem Fett. Die freien Fettsäuren sind in ihrer Konzentration von der Menge des viszeralen Fettes abhängig. TBF: gesamtes Körperfett ; IAF: intra-abdominales Fett (viszerales Fett); SCF: subkutanes Fett Ryan MCM, Thakore JH, Life Sciences 2004, 74:

12 Ziel-Symptom: Leistungsfähigkeit in Beruf und Alltag
Kognitive Trainingsprogramme (ggf. Computergestützt) Skill Training (z.B. Umgang mit belastenden Alltagssituationen) Kognitive Verhaltenstherapie, individuenzentrierter Ansatz zur Veränderung von Wahn, Halluzinationen und Negativsymptomatik Tagestrukturierende Maßnahmen (z.B. Tageskliniken) Berufliche Re-Integrationsversuche/Ausbildung (abgestuftes Konzept)

13 Historischer Abriss Neuroleptika
1952 J. Delay und P. Deniker Entdeckung der antipsychotischen Wirkung von Chlorpromazin 1958 P.Janssen Entwicklung von Haloperidol 1974 Einführung von Clozapin (1. Atypikum)

14 Historie „Moderne Antipsychotika“
1994 Risperidon (Risperdal®) 1996 Olanzapin (Zyprexa®) 1999 Amisulprid (Solian®) 2000 Quetiapin (Seroquel®) 2002 Ziprasidon (Zeldox®) 2004 Aripiprazol (Abilify®)

15 Dopaminhypothese der Schizophrenie
Tonische Dopaminerge Unteraktivität im Frontalhirn bzw. in mesokortikalen Bahnen (Kognitive Defizite, Negativ-Symptomatik) Phasische Dopaminerge Überaktivität in limbischen (und möglicherweise kortikalen) Hirnregionen (Positiv-Symptomatik) Daneben bestehen auf kortikaler Ebene Störungen der GABAergen und Glutamatergen Neurotransmission sowie der synaptischen Konnektivität (Synaptische Proteine = Hypothese der gestörten neuronalen Entwicklung)

16 Partialagonisten VG Potenter partieller Agonist an D2-Dopaminrezeptoren Antagonist unter Bedingungen von zu hoher dopaminerger Aktivität (Positivsymptome) Agonist unter Bedingungen von zu niedriger dopaminerger Aktivität (Negativsymptome, reduziertes Risiko für EPS)

17 Klassische Neuroleptika Folgen von ausgeprägter D2-Blockade & EPS
Non – Compliance Negativer Einfluß auf QoL Kognitions- störungen Verstärkte Negativ-Symptome Verstärkte Dysphorie Hohes Risiko von Spätdyskinesien

18 Antipsychotika: Typika (Neuroleptika) & Atypika
Typika* (First Generation) Haloperidol (Haldol) Perazin (Taxilan) Zuclopentihixol (Ciatyl-Z) Thioridazin (Melleril) Etc. etc. * Katalepsie (Bewegungsstarre) im Tierversuch bzw. EPS beim Menschen = „Neuroleptisch“ Atypika (Second Generation) Clozapin (Leponex) Olanzapin (Zyprexa) Quetiapin (Seroquel) Risperidon (Risperdal) Ziprasidon (Zeldox) Amisulprid (Solian) Aripiprazol (Abilify)

19 Unerwünschte Begleiterscheinungen von Antipsychotika
Metabolisches Syndrom Gewichtszunahme Triglyzeride/Cholesterin  Hyerglykämie/Diabetes Sek. Kardiovaskuläre Komplikationen Kardiovaskulär Orthostatische Dysregulation Tachykardie QTc-Interval/Torsade de Pointes Sonstige Blutbild (Neutropenie/Agranulozytose) Allergie/Hepatotoxisch/Somnolenz Extrapyramidale Symptome Frühdiskinesien Akathisie Parkinsonoid Spätdiskinesien Prolaktinerhöhung Amenorrhoe Libido  Spermatogenese  Gynäkomastie/Lactorrhoe Osteoporose

20 Metabolischen Nebenwirkungen atypischer Antipsychotika
— (+/—) Aripiprazol* Ziprasidon* D + + Quetiapin Risperidon + + + + Olanzapin Clozapin Dyslipidämie Diabetes- risiko Gewichts- zunahme Medikament Insbesondere Clozapin und Olanzapin Serotoninrezeptorantagonisten mit hoher Affinität zu den 5-HT2a- und 2c-Rezeptoren werden im Zusammenhang mit der Entstehung oder Verstärkung des metabolischen Syndroms gesehen. Über den 5-HT2c-Rezeptor werden z.B. Appetit sowie Übelkeit und Erbrechen vermittelt (Ebenbichler 2005, Ellingrod 2005). Unter Clozapin- und Olanzapintherapie sind die stärksten Gewichtszunahmen zu verzeichnen sind; Risperidon und Quetiapin nehmen eine Mittelstellung ein, während Amisulprid zu noch geringerer und Aripiprazol und Ziprasidon zu nahezu keiner Gewichtszunahme zu führen scheinen (Allison 1999 b, Drieling 2006, Nasrallah 2004). Es ließen sich Unterschiede im zeitlichen Verlauf der Gewichtszunahme unter Olanzapintherapie feststellen. In Langzeitstudien zeigte sich, dass eine langfristige Gewichtszunahme mit einer bestimmten Konstellation der Ausgangsbedingungen zusammentrifft. So werden etwa ein geringerer Ausgangs-BMI und schnell ansteigendes Gewicht sowie gesteigerter Appetit als Indikatoren für eine langfristige Gewichtszunahme angesehen. Für eine effektive Prävention der Gewichtszunahme ist gerade aufgrund der raschen akuten Gewichtszunahme innerhalb der ersten Behandlungswochen von Bedeutung, Risikopatienten zu identifizieren, um frühzeitig zu intervenieren. Neben den genannten Risikofaktoren einschließlich möglicher noch zu erforschender genetischer Prädiktoren scheinen auch besonders jüngere Patienten nicht-kaukasischer ethnischer Abstammung gefährdet zu sein (Basson 2001). Im Unterschied zu Olanzapin, welches nach 39 Wochen zu einer Plateauphase der Gewichtszunahme führt, werden unter Clozapin noch nach Jahren weitere Gewichtszunahmen beobachtet (Gentil 2006, Kinon 2001). Dies gilt es bei der Planung einer Gewichtsmanagement-Intervention zu berücksichtigen. + verstärkte Wirkung; — kein Effekt; D diskrepante Ergebnisse. *Neue Substanzen mit limitierten Langzeiterfahrungen Daten modifiziert nach American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004;27:

21 Mittlere Gewichtsänderung unter Aripiprazol und Olanzapin über 26 Wochen
* * * * * * * * * * * Olanzapin (n=161) * 5,6 kg Aripiprazol (n=156) In dieser 26-wöchigen, multizentrischen, randomizierten, doppel-blinden, kontrollierten Studie mit akuten erkrankten hospitalisierten schizophrenen Patienten zeigte sich nach 26 Wochen bei 37% der mit Olanzapin behandelten Patienten eine signifikante Gewichtszunahme gegenüber 14% bei mit Aripiprazole behandleten Patienten (p < .001). Im Mittel zeigte sich eine Gewichtsabnahme von 1.37kg gegenüber einer Zunahme von 4.23kg. *p<0,002. Beobachtete Fälle. Ausgangswerte: Aripiprazol=81,3 kg; Olanzapin=81,7 kg. Modifiziert nach McQuade R et al. J Clin Psychiatry. 2004;65(suppl 18):47-56.

22 Clozapin induzierte Gewichtszunahme nach 6 Wochen und 5HT 2C – 759 C/T Genotyp
* So zeigte sich bei 32 chinesischen ersterkrankten Schizophrenen nach einer 6 wöchigen Behandlung mit Clozapin eine signifikant geringere Gewichtszunahme bei der Gruppe, bei denen eine Allel Variante des Polymorphismus der Promotorregion des Serotonin 5-HT2c Rezeptor Gens nachweisbar war (Reynolds 2003). *P< n=32 Gavin P. et al. 2003, Am J Psychiatry 160: ;

23 Perkins et al., J Clin Psychiatry. 2008 Jan;69(1):106-13
Prädiktoren eines Therapie Abbruches bei Erst-Erkrankten eine randomisierte, doppel-blinde, flexibel dosierte, multizentrische 52 Wochen Studie. To evaluate predictors of treatment discontinuation against medical advice and poor medication adherence among first-episode patients treated with olanzapine, quetiapine, or risperidone. First-episode patients with schizophrenia, schizophreniform disorder, or schizoaffective disorder (DSM-IV) were randomly assigned to olanzapine ( mg/day), quetiapine ( mg/day), or risperidone (0.5-4 mg/day) as part of a 52-week, randomized, double-blind, flexible-dose, multicenter study. Patients were enrolled from 2002 to 2004 at one of 26 sites in the United States and Canada. Survival analysis tested for predictors of treatment discontinuation against medical advice, while mixed models tested for predictors of poor medication adherence. Significant findings from the final models were replicated in sensitivity analyses. Of the 400 patients randomly assigned to treatment, 115 patients who discontinued treatment against medical advice and 119 study completers were compared in this analysis. Poor treatment response (p < .001) and low medication adherence (p = .02) were independent predictors of discontinuation against medical advice. Ongoing substance abuse, ongoing depression, and treatment response failure significantly predicted poor medication adherence (p < .01). Higher cognitive performance at baseline and ethnicity (black) were also associated with lower medication adherence (p < .05). An association between poor medication adherence and illness insight at study entry was found at trend level (p = .059). CONCLUSION: This study highlights the importance of treatment response in predicting discontinuation against medical advice and poor adherence to medication in first-episode patients. These results also support interventions to improve adherence behavior, particularly by targeting substance use disorders and depressive symptoms. Perkins et al., J Clin Psychiatry Jan;69(1):106-13

24 Target-Symptome: Kognitive Leistungsfähigkeit & Negativsymptomatik
Die verminderte kognitive Leistungsminderung/Negativsymptomatik ist der Hauptgrund für eine erschwerte soziale Reintegration schizophrener Patienten und ist von einer erheblich reduzierten Lebensqualität begleitet (> 2/3 aller Patienten) 2/3 aller volkswirtschaftlichen Kosten der schizophrenen Erkrankung resultieren aus der global verminderten psychosozialen Leistungsfähigkeit bei den betroffenen Patienten V.a. die verminderte kognitive Leistungsfähigkeit ist ein Prädiktor (ca. 50%) für eine verminderte psychosoziale Leistungsfähigkeit Der durchschnittliche Intelligenzquotient (IQ) schizophrener Patienten liegt bei 85 d.h. 15. Percentile (d.h. 85% der Allgemeinbevölkerung haben einen höheren IQ) Betroffen sind vor allem Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, Verbales Gedächtnis Atypika sind hier im Gegensatz zu Typika wirksam

25 Präfrontale Hypoaktivität bei Schizophrenie
Hinweise auf eine Korrelation zwischen Ausmass der frontalen Aktivität und dem Schweregrad der Negativsymptomatik (Wolkin 1992) Signifikanter Zusammenhang zwischen fronto-parietaler Alpha Aktivität und Ausprägung der Negativsymptomatik (BPRS) (Merrin 1995) Präfrontale Hypoaktivität ist eher mit einer niedrigen kognitiven Leistungsfähigkeit verbunden (Manoach 2003, Callicot 2003, Winterer 2003) Präfrontaler Cortex kontrolliert und integriert Emotionen, Kognitionen und reguliert das Autonome Nervensystem Er moduliert die Aktivität des mesolimbischen dopaminergen Systems über glutamaterge Projektionen (Lauruelle 2003) Linksfrontale metabolische Hypoaktivität bei Schizophrenie (Kimbrell 1999) Präfrontale Hypoaktivität – hochfrequente rTMS bei der schizophrenen Negativ- Symptomatik Es gibt deutliche klinische Überlappungen zwischen der schizophrenen Negativ-Symptomatik und der Depression, z. B. Anhedonie, Affektarmut und Initiative- und Antriebsmangel sowie Interessensverlust. Auch in der Pathopsychophysiologie gibt es Gemeinsamkeiten zwischen beiden Syndromen. Die bei depressiven Patienten oft verminderte frontale Aktivität bzw. Aktivierbarkeit wurde auch bei der Schizophrenie beschrieben (Wolkin et al, 1992; Andreasen et al, 1997), wobei es Hinweise auf eine Korrelation zwischen Ausmaß der frontalen Hypoaktivität und Schweregrad der schizophrenen Negativ-Symptomatik gibt (Wolkin et al, 1992). Diese Hypofrontalität fand sich nicht nur bei PET-Studien zur Untersuchung des zerebralen Metabolismus bzw. der zerebralen Perfusion unter Ruhebedingung bei Schizophrenen. Auch die Aufgaben-spezifische Aktivierung präfrontaler Hirnareale, zum Beispiel bei Paradigmen zur Untersuchung des Arbeitsgedächtnisses, scheint bei schizophrenen Patienten verändert zu sein. Diese präfrontale Dysfunktion scheint sich meist als Hyopofrontalität zu äußern; allerdings wurden auch Studien publiziert, die eine regionale Hyperfrontalität fanden. Es zeichnet sich ab, dass das Ergebnis präfrontalen Aktivierungsstudien bei schizophrenen Patienten stark vom Patientenkollektiv abhängt. Die kognitive Leistungsfähigkeit scheint eine wichtige Variable zu sein, wobei eine präfrontale Hypoaktivität eher mit einer niedrigen kognitiven Leistungsfähigkeit verbunden zu sein scheint, während sich bei schizophrenen Patienten mit höherer kognitiver Leistungsfähigkeit normale oder erhöhte präfrontale Aktivität findet (Manoach, 2003; Callicot et al, 2003; Winterer et al, 2003). Um emotionale Prozesse schizophrener Patienten zu untersuchen, werden häufig Paradigmen zur Stimmungsinduktion und Emotionsdiskrimination genutzt. Dabei werden üblicherweise Gesichter mit verschiedenen emotionalen Ausdrücken (Freude, Wut, Trauer) präsentiert, und die Probanden werden gebeten, die Emotion zu klassifizieren. Bei fMRT-Messungen konnten bei Schizophrenen, die diese Aufgaben bewältigten, konsistent Hypoaktivierungen insbesondere in Bereichen des anterioren Cingulums (13) sowie des Amygdala-Hippocampus-Komplexes (31) demonstriert werden (Abbildung 3). The most prominent biochemical finding in schizophrenic patients with negative symptoms appears to be the reduction in central dopaminergic, serotonergic and noradrenergic activity. This decrease in amine activity tends to be associated with structural brain abnormalities, i.e., cortical atrophy or enlarged ventricles. There are indications that typical neuroleptics reduce those negative symptoms of schizophrenia that are secondary to positive symptoms when these are effectively treated. However, negative symptoms of schizophrenia that occur independently of positive symptoms may also be reduced with monoamine oxidase inhibitors and atypical antipsychotic drugs, such as clozapine. The latter's efficacy seems to be related to their pharmacological profile, i.e., their interference with dopaminergic, noradrenergic and serotonergic receptor systems and metabolism.

26 Reduziertes Volumen der grauen Substanz
dorsal und orbital präfrontal bei Schizophrenie Schizophrenie n=70 Unbehandelt n=29 Behandelt n=41 Gesunde Kontrollen n=81 Mittelinie Medial lateral Bildgebungsstudien belegen Störungen des prefronatlen Cortex bei Schizophrenie. Mit dem MRT wurden bei 70 schizophrenen Patienten, von denen 29 unbehandelt waren, und 81 gesunden Kontrollen die lateralen und medialen Volumina des dorsolen und orbitalen prefrontalen Cortex gemessen und der Zusammenhang zu Psychopathologie und Neurokognition untersucht. BACKGROUND: Converging neuroanatomic, neurophysiological, and neurobehavioral evidence implicate prefrontal subregions in schizophrenia. Neuroanatomic studies with magnetic resonance (MR) imaging enable regional volume parcellation. Inconsistent reports may relate to variable methods and small samples. We attempted to resolve volume differences within sectors of the prefrontal lobe in a large sample, relating volumes to clinical and neurocognitive features. METHODS: Magnetic resonance imaging was performed in 70 patients with schizophrenia (40 men and 30 women; 29 neuroleptic naive and 41 previously treated) and 81 healthy controls (34 men and 47 women). Gray and white matter volumes of the dorsolateral, dorsomedial, orbitolateral, and orbitomedial prefrontal cortex were quantified. Symptoms, functioning, and neurocognition were assessed concurrently. präfrontale Regionen Medial, dorsal und orbital Medial, Lateral, dorsal und orbital Gur RE et al., Arch Gen Psychiatry 2000; 57:

27 Zusammenhang zwischen dem Volumen frontaler Hirnregionen und der Ausprägung von Negativsymptomatik
SANS Total Global Subskala Schizophrenie n=53 Kontrollen n=29 Bei 53 schizophrene männliche Patienten und 29 gesunde Kontrollen wurde das zerebrale Volumen von weißer und grauer Substanz im prefrontalen Cortex ermittelt. Es zeigte sich eine bilaterale Abnahme der prefrontalen grauen Substanz. Es zeigte sich jedoch, dass die Patienten mit einer ausgeprägten Negativsymptomatik (SANS) eine deutliche Reduktion der weißen Substanz prefrontal aufwiesen. BACKGROUND: Previous research has provided evidence for brain abnormalities in schizophrenia, but their relationship to specific clinical symptoms and syndromes remains unclear. METHODS: With an all-male demographically similar sample of 53 schizophrenic patients and 29 normal control subjects, cerebral gray and white matter volumes (adjusted for intracranial volume and age were determined for regions in the prefrontal lobe and in the superficial and mesial temporal lobe using T1-weighted magnetic resonance imaging with 2.8-mm coronal slices. RESULTS: As a group, schizophrenic patients had wide-spread bilateral decrements in gray matter in the pre-frontal (7.4%) and temporal lobe regions (8.9%), but not in white matter in these regions. In the temporal lobe, gray matter reductions were found bilaterally in the superior temporal gyrus (6.0%), but not in the hippocampus and parahippocampus. While there were no overall group differences in white matter volumes, widespread decrements in prefrontal white matter in schizophrenic patients (n = 53) were related to higher levels of negative symptoms (partial r[49] = -0.42, P = .002), as measured by the Scale for the Assessment of Negative Symptoms. A post hoc analysis revealed that schizophrenic patients with high negative symptoms had generalized prefrontal white matter reductions (11.4%) that were most severe in the orbitofrontal subregion (15.1%). CONCLUSIONS: These results suggest that gray matter deficits may be a fairly common structural abnormality of schizophrenia, whereas reductions in prefrontal white matter may be associated with schizophrenic negative symptoms. Totales Präfrontales Volumen der weißen Hirnsubstanz Sanfilipo M. et al., Arch Gen Psychiatry, 2000; 57:

28 Korrelation zwischen der präfrontalen N-Azetylaspartat Konzentration und Negativsymptomatik bei Schizophrenie Protonen Magnet Resonanz Spektroskopie Schizophrenie n=36 Total Skala der SANS Mit einer Magnetresonanzspektroskopie wurde die das Verhältnis von N-Acetylaspartat zu Kreatin im dorsolateralen prefrontalen Cortex gemessen. Es zeigte sich eine negative Korrelation zwischen der Prefrontalen NNA/Kreatin Ration und der Ausprägung der Negativsymptomatik. Diese Befunde unterstützen die Annahme der Beteiligung des dorsolateralen Cortex bei der Entwicklung der Negativsymptomatik. OBJECTIVE: Certain cognitive, behavioral, and emotional deficits (so-called negative symptoms) in patients with schizophrenia have often been attributed to prefrontal cortical pathology, but direct evidence for a relationship between prefrontal neuronal pathology and negative symptoms has been lacking. The authors hypothesized that an in vivo measure of prefrontal neuronal pathology (N:-acetylaspartate [NAA] levels) in patients with schizophrenia would predict negative symptoms. METHOD: Proton magnetic resonance spectroscopic imaging ((1)H-MRSI) and rating scales for negative and positive symptoms were used to study 36 patients with schizophrenia. Magnetic resonance spectra were analyzed as metabolite ratios, and parametric correlations were performed. RESULTS: A regionally selective negative correlation was found between prefrontal NAA-creatine ratio and negative symptom ratings in this group of patients with schizophrenia. CONCLUSIONS: Lower prefrontal NAA-and by inference greater neuronal pathology-predicted more severe negative symptoms in patients with schizophrenia. These data demonstrate a relationship between an intraneuronal measure of dorsolateral prefrontal cortex integrity and negative symptoms in vivo and represent further evidence for the involvement of the dorsolateral prefrontal cortex in negative symptoms associated with schizophrenia. Callicott JH. et al., Am J Psychiatry 2000; 157:

29 Physikalische Grundlagen der rTMS
nicht-invasive Stimulation von Hirngewebe Serien schneller Magnetfeldänderungen repetitiv = rhythmische Reizserien 1 ms andauernder Stromfluss bis zu 8000 Ampere Transientes Magnetfeld mit Feldstärke von 1,5 - 2 Tesla Induktion eines Stromflusses Aktivierung neuronaler Verbindungen Depolarisierung der Neurone Hypothese der Induktion biochemischer Prozesse Während eines TMS-Einzelimpulses entläd sich innerhalb einer Millisekunde ein Strom von bis zu 8000 Ampere. Über einer elektromagnetischen Spule entsteht dabei für die Dauer von 200 bis 600 Mikrosekunden ein Magnetfeld der Stärke von bis zu zwei Tesla, das etwa die Größenordnung des konstanten Magnetfeldes eines Kernspintomographen hat. Das rasch zunehmende und abklingende Magnetfeld führt zur Depolarisation kortikaler Neuronen oder Neuriten ohne durch Haut, Muskulatur, Knochen oder Meningen abgeschwächt zu werden. Die Stärke des Magnetfeldes verringert sich exponentiell mit zunehmendem Abstand von der Spule. Die direkte Stimulation neuronaler Strukturen ist daher im Wesentlichen auf kortikale Areale des Gehirns begrenzt. Eine Wirkung in tieferen Hirnregionen kann transsynaptisch über kortiko-subkortikale Verbindungen erreicht werden. Eine TMS mit Serien aufeinander folgender Stimuli wird als repetitive TMS (rTMS) bezeichnet.

30 Mögliche Mechanismen, durch die rTMS zu einer Verbesserung schizophrener Psychopathologie führt
Veränderung des Blutflusses, des Glukosemetabolismus und der neuronalen Exzitabilität durch rTMS (Fox 1997) Antidepressiver Effekt hochfrequenter rTMS besonders bei Vorliegen eines präfrontalen Hypometabolismus (Kimbrell 1999, Eschweiler 2000) Effekte auf mit dem DLPC funktionell verbundene Areale Zunahme der unter Doppelpuls gemessenen zerebralen Durchblutung in DLPC und anteriorem zingulärem Cortex (Paus 2001) Reduzierte Stress induzierte ACTH und Cortisol Ausschüttung nach hochfrequenter präfrontaler rTMS Stimulation von Ratten (Keck 2001) Hochfrequente rTMS moduliert im Tierversuch und am Menschen die Freisetzung von Dopamin im mesolimbischen und mesostriatalen System (Strafella 2003) Präfrontale Hypoaktivität – hochfrequente rTMS bei der schizophrenen Negativ- Symptomatik Es gibt deutliche klinische Überlappungen zwischen der schizophrenen Negativ-Symptomatik und der Depression, z. B. Anhedonie, Affektarmut und Initiative- und Antriebsmangel sowie Interessensverlust. Auch in der Pathopsychophysiologie gibt es Gemeinsamkeiten zwischen beiden Syndromen. Die bei depressiven Patienten oft verminderte frontale Aktivität bzw. Aktivierbarkeit wurde auch bei der Schizophrenie beschrieben (Wolkin et al, 1992; Andreasen et al, 1997), wobei es Hinweise auf eine Korrelation zwischen Ausmaß der frontalen Hypoaktivität und Schweregrad der schizophrenen Negativ-Symptomatik gibt (Wolkin et al, 1992). Diese Hypofrontalität fand sich nicht nur bei PET-Studien zur Untersuchung des zerebralen Metabolismus bzw. der zerebralen Perfusion unter Ruhebedingung bei Schizophrenen. Auch die Aufgaben-spezifische Aktivierung präfrontaler Hirnareale, zum Beispiel bei Paradigmen zur Untersuchung des Arbeitsgedächtnisses, scheint bei schizophrenen Patienten verändert zu sein. Diese präfrontale Dysfunktion scheint sich meist als Hyopofrontalität zu äußern; allerdings wurden auch Studien publiziert, die eine regionale Hyperfrontalität fanden. Es zeichnet sich ab, dass das Ergebnis präfrontalen Aktivierungsstudien bei schizophrenen Patienten stark vom Patientenkollektiv abhängt. Die kognitive Leistungsfähigkeit scheint eine wichtige Variable zu sein, wobei eine präfrontale Hypoaktivität eher mit einer niedrigen kognitiven Leistungsfähigkeit verbunden zu sein scheint, während sich bei schizophrenen Patienten mit höherer kognitiver Leistungsfähigkeit normale oder erhöhte präfrontale Aktivität findet (Manoach, 2003; Callicot et al, 2003; Winterer et al, 2003).

31 PET-Studie an gesunden Probanden:
Erhöhung der extrazellulären Dopamin- und Glutamatkonzentration unter rTMS im Nucleus caudatus Transversale und sagittale Ansicht Der Strafella et al (2001) untersuchten beim Menschen den Einfluss von rTMS auf die Dopaminfreisetzung im Striatum. Hierbei wurde mittels PET und dem Dopaminliganden 11Craclopide extrazelluläres Dopamin gemessen. Es wurden 8 gesunde Probanden untersucht, welche zwei PET-Untersuchengen erhielten: einmal nach Stimulation des linken mittleren-dorsolateralen präfrontalen Kortex und nach links-occipitaler Stimulation als Kontrollbedingung. 3 Serien mit rTMS wurden mit 10 minütigen Intervallen durchgeführt. Bei einer Intensität in Höhe der motorischen Schwelle wurden pro Block Puls Serien mit einer Frequenz von 10 Hz (insgesamt 450 Stimuli) abgegeben. In den Messungen zeigte sich ein signifikanter Effekt der Stimulation auf die Dopaminkonzentration des linken Ncl. caudatus. Es zeigten sich keine relevanten Effekte hinsichtlich der 11Craclopide-Messung auf den Ncl accumbens oder das Putamen. Lokalisation Stimulationsorte Veränderung der Aktivität im linken Nucleus Caudatus Strafella et al., J Neurosci 2001; 21:157

32 Veränderung der Serotonin-Konzentration nach TMS im ipsilateralen ventralen Hippocampus
Comparison of the effects of ipsilateral electrical stimulation (150 A) of various cortical areas on 5-HT output in the left ventral hippocampus. Abbreviations: AID, dorsal part of the agranular insular cortex (n = 5); LO, lateral orbitofrontal cortex (n = 4); mPFC, medial prefrontal cortex (n = 6); Fr2, medial precentral area (n = 5); Fr1, primary motor cortex (n = 4); Par1, parietal cortex (n = 5); each column represents mean values ± SEM. Data are expressed as percentages of the three baseline samples. ***p < .001 compared to baseline; Student-Newman-Keuls' multiple comparisons test. Decreased activity of the prefrontal cortex (PFC), as well as reduced serotonergic neurotransmission, is considered as a characteristic feature of major depression. The mechanism by which electroconvulsive therapy (ECT) and transcranial magnetic stimulation (TMS) achieve their antidepressant effects may involve changes in PFC activity. It is, however, still unclear whether these changes are accompanied by increased synaptic availability of serotonin (5-HT). In the present study, 5-HT efflux in the rat ventral hippocampus and amygdala was analyzed using in vivo microdialysis during low-current electrical stimulation of PFC and other cortical regions. Electrical stimulation of the medial PFC produced current-dependent increases in limbic 5-HT output in both urethane-anesthetized and behaving rats. No effects on 5-HT levels were seen after comparable stimulation of either the lateral parts of the PFC, the medial precentral area, the primary motor cortex or the parietal cortex. This pronounced regional specificity of the effect of medial PFC stimulation on limbic 5-HT output suggests that activation of this particular area might play a crucial role in such antidepressant treatments as ECT and TMS In einer anderen Studie maßen die Untersucher mittels Mikrodialyse die Veränderung der Serotonin-Konzentration bei Ratten nach TMS. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass ein deutlich erhöhtes Level an Serotonin an beiden Messpunkten, dem zur Stimulation ipsilateralen ventralen Hippocampus und der Amygdala zu messen war. Stimuliert wurde links medial präfrontal. Es wurden noch andere Stimulationsorte (z.B. Motorkortex, laterale Kortexareale) hinsichtlich ihrer Effizienz auf die Serotonin-Konzentration untersucht, diese zeigten jedoch keine signifikanten Effekte auf den Serotoningehalt subkortikaler Orte. Es wird hier die Hypothese aufgestellt, dass die präfrontale Stimulation eine Aktivierung der Raphe-Kerne bewirkt, wodurch an den oben beschriebenen Orten der Serotoningehalt steigt. Diese Ergebnisse waren bei anästhesierten und wachen Tieren gleich (Juckel et al., 1999) AID, agranular insular cortex (n = 5); LO, lateral orbitofrontal cortex (n = 4); mPFC, medial prefrontal cortex (n = 6); Fr2, medial precentral area (n = 5); Fr1, primary motor cortex (n = 4); Par1, parietal cortex (n = 5); Juckel G, et al., Neuropsychopharmacology Sep;21(3):391-8.

33 Änderung des PANSS Score
Signifikanter Effekt einer 10-Hz rTMS Behandlung über 10 Tage auf die Negativsymptomatik (10000 Stimuli) PANSS Positiv PANSS Negativ PANSS Allgemein * p=0.03 Änderung des PANSS Score N=20 Using a sham-controlled parallel design, 20 patients with schizophrenia were included in the study. Patients were treated with high-frequency 10 Hz rTMS over 10 days. Besides clinical ratings, ECD-SPECT (technetium-99 bicisate single photon emission computed tomography) imaging was performed before and after termination of rTMS treatment. RESULTS: High-frequency rTMS leads to a significant reduction of negative symptoms Additionally, a trend for worsening of positive symptoms was observed in the actively treated schizophrenic patients. Plazebo Verum Hajak et al., 2004; Psychological Medicine 34;

34 Plazebo Verum Kein signifikanter Unterschied in den Depressionsskalen
MADRS und CDSS PANSS MADRS CDSS with a trend for non-significant improvement of depressive symptoms in the active stimulated group as compared with the sham stimulated group. In both groups no changes in regional cerebral blood flow could be detected by ECD-SPECT. CONCLUSIONS: Während zur antidepressiven Wirkung der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS) eine große Zahl an Studien vorliegt, ist der Einsatz dieser Methode in der Behandlung der Schizophrenie bisher wenig untersucht. Es finden sich jedoch zunehmend Hinweise für die Wirksamkeit der rTMS bei Schizophrenie. Besonders beeindruckend ist dabei, dass die Negativsymptomatik durch rTMS beeinflussbar scheint. In diesem Zusammenhang ist zum Verständnis der rTMS-Wirkung bei Schizophrenie die Differenzierung zwischen Negativsymptomatik und depressiver Symptomatik von besonderer Bedeutung. Unter Verwendung eines plazebokontrollierten Paralleldesigns wurden 10 Patienten mit Schizophrenie in die Studie eingeschlossen. Die Stimulation erfolgte hochfrequent (10 Hz) über dem linken dorsolateralen praefrontalen Kortex (DLPFC) an 10 Tagen. Bei der Evaluation der rTMS-Wirkung wurde durch Auswahl geeigneter Ratingskalen auf die Diskriminierung von Negativ- und depressiver Symptomatik Wert gelegt. Es zeigte sich, dass die aktive hochfrequente rTMS verglichen mit Plazebostimulation zu einer grenzwertig signifikanten Verminderung der Negativsymptomatik führt. Weiter fand sich ein Trend bezüglich der Verminderung depressiver Symptomatik. Die selektive Modulation mesolimbischer und mesostriataler dopaminerger Systeme, die in mehreren Untersuchungen im Zusammenhang mit hochfrequenter rTMS demonstriert wurde, könnte die therapeutischen Effekte auf Negativsymptomatik und depressive Symptomatik erklären. Plazebo Verum Hajak et al., 2004; Psychological Medicine 34;

35 * Therapeutischer Effekt einer individualisierten bilateralen
alpha Frequenz rTMS auf die schizophrene Negativsymptomatik * p=0.007 N=32 Previous research in clinical electroencephalography (EEG) has demonstrated that reduction of alpha frequency (8-13 Hz) EEG activity may have particular relevance to the negative symptoms of schizophrenia. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) was utilized to investigate this relationship by assessing the therapeutic effects of stimulation set individually at each subject's peak alpha frequency (alphaTMS). Twenty-seven subjects, with predominantly negative symptom schizophrenia, received 2 weeks of daily treatment with either alphaTMS, 3 Hz, 20 Hz, or sham stimulation bilaterally over the dorsolateral prefrontal cortex. Individualized alphaTMS demonstrated a significantly larger (F (3,33) = 4.7, p = .007) therapeutic effect (29.6% reduction in negative symptoms) than the other 3 conditions (< 9%). Furthermore, these clinical improvements were found to be highly correlated (r = 0.86, p = .001) with increases (34%) in frontal alpha amplitude following alphaTMS. These results affirm that the resonant features of alpha frequency EEG play an important role in the pathophysiology of schizophrenia and merit further investigation as a particularly efficacious frequency for rTMS treatments. Jin, Y. et al. Schizophr Bull : ;

36 Signifikante Korrelation zwischen klinischer Besserung und
Zunahme der frontalen alpha Power In einer kürzlich publizierten Studie verglichen Jin et al (2006) den therapeutischen Effekt einer rTMS mit individualisierten Stimulationsfrequenz (Alpha-Frequenz des Patienten) mit den Effekten einer 3Hz oder einer 20 Hz Behandlung. Eine individualisierte alphaTMS führte zu einer signifikant größeren Abnahme schizophrener Negativ-Symptome als die beiden anderen Stimulationen. Hierbei fand sich eine signifikante Korrelation zwischen klinischer Besserung und Zunahme der frontalen alpha-Power. Insgesamt fehlt es an randomisierten Behandlungsstudien, die parallel zu den klinischen Effekten einer hochfrequenten rTMS auch den Einfluss auf die präfrontale Aktivität bzw. Aktivierbarkeit untersucht haben. Jin, Y. et al. Schizophr Bull : ;

37 S3-Behandlungsleitlinie Schizophrenie 2006
Typische Depot-Antipsychotika (A) und das derzeit einzig verfügbare atypische Depot-A. Risperidon (B) sind aufgrund ihrer gesicherten Applikation und guten Bioverfügbarkeit eine wirksame Alternative zur oralen Medikation und sollten grundsätzlich in der Langzeittherapie in Erwägung gezogen werden. Eine antipsychotische Depotmedikation empfiehlt sich besonders in den Fällen, in denen eine regelmäßige orale antipsychotische Medikation nicht sichergestellt ist, eine gesicherte Applikation aber dringend notwendig erscheint (z.B. schwere Fremd- oder Eigengefährdung im Rezidiv), oder wenn die Depot-Applikation eine Patientenpräferenz darstellt (GCP). Bei der Entscheidung für ein antipsychotisches Depotpräparat ist das erwartungsgemäß als günstiger einzuschätzende Nebenwirkungsprofil des verfügbaren atypischen Depot-Antipsychotikums Risperidon (insbesondere im Hinblick auf das geringere Risiko von Spätdyskinesien) zu berücksichtigen (C).

38 Olanzapin-Pamoat-Monohydrat – Das Molekül Basis für eine langsame Freisetzung
Olanzapin-Depot: Olanzapin plus Pamoasäure als Salz kristallin in Wasser unlöslich, im Muskelgewebe langsam löslich und im Blut schneller löslich Pamoasäure Olanzapin Warum ein Pamoat-Salz? Schwer löslich mit verzögerter Freisetzung im Muskelgewebe bis zu 4 Wochen Keine bekannten pharmakologischen Aktivitäten Erfahrung mit bereits zugelassenen Substanzen: Hydroxyzin-Pamoat - Antihistaminikum Triptorelin-Pamoat – Zytostatikum Erklärung der Bindung Pamoat an Olanzapin: Salz und Säure sind via Elektronegativität gebunden und zusätzlich durch hydrophobe Wechselwirkungen der beiden Moleküle. Es ist keine kovalente Bindung. Warum wurde das Pamoatsalz gewählt? schwer lösliches Salz mit verzögerter Freisetzung bis zu 4 Wochen möglich Erfahrungen mit anderen Pamoat-Depots aus anderen Einsatzbereichen in der Medizin (Onkologie u.a.m.) Pamoasäure hat keine bekannten pharmakologischen Aktivitäten als eigenständiges Molekül Pamoasäure wird weitgehend unmetabolisiert über die Faeces ausgeschieden

39 N=105 randomisierte Patienten
Fluphenazin Depot: Randomisiert, doppel-blindes Design 2 Jahre, neudiagnostizierte, stabilisiert, Schizophrenie, Alter: Jahre, 46% Männer, 54% Frauen N=105 randomisierte Patienten Fluphenazin decanoat /IM (n=27) 12,5-125 mg (Ø 25 mg/2 Wochen) Fluphenazin oral (n=25)‏ 2,5-40 mg oral/Tag (Ø 10 mg/Tag)‏ LFLU oder FLU plus Sozio-therapie (n=53) In früheren Studien wurden bereits Vorteile klassischer Depotapplikation nachgewiesen. Es gibt bisher keine vergleichbaren Studien, die die Wirksamkeit eines atypischen Depots gegenüber oralen atypischen Antipsychotika im Langzeitverlauf messen. Der direkte Vergleich von oralem Risperidon gegenüber der Depotapplikation wäre zukünftig wünschenswert, um darzustellen, dass es sich definitiv nicht um einen Substanzunterschied oder um einen Unterschied handelt, der durch die Applikationsform entsteht. Weitere Analysen werden unter anderem noch Aufschluss über den Einfluss auf die Lebensqualität geben. Die Langzeittherapie ist nach wie vor mit einer hohen Rate an Non- Compliance assoziiert. Rückfälle zu vermeiden, ist daher vorrangig, um das langfristige Therapieergebnis bei Patienten, die mit dieser Krankheit leben, zu verbessern. Die konsequente Einnahme der Medikation ist entscheidend für das Wohlbefinden und für die Verhütung eines Rezidivs. Diese offene Studie ist daher von hoher praktischer Relevanz. Welches sind die zentralen Ergebnisse der Studie? An der multizentrischen, offenen, randomisierten Phase-IV-Studie nahmen 710 als klinisch stabil eingestufte Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen über einen Zeitraum von 24 Monaten teil. 329 Patienten erhielten Risperidon in Depotform (Durchschnittsdosis 32,75 mg/14-tägig (Range mg)) und 337 Patienten Quetiapin (Durchschnittsdosis 397 mg/d (Range mg)). Die Patienten waren mit oralem Risperidon, Olanzapin oder anderen konventionellen Antipsychotika vorbehandelt und wurden wegen unzureichender Wirksamkeit, Nebenwirkungen oder auf Wunsch der Patienten auf die Studienmedikation umgestellt. Die demographischen Merkmale waren in beiden Gruppen vergleichbar. Im Mittel blieben die Patienten unter langwirksamem Risperidon 607 Tage rezidivfrei, unter Quetiapin dagegen nur 532 Tage (p < 0,0001). Die Rezidivrate (16,5% vs. 31,3%; p<0,0001) und die Wahrscheinlichkeit für ein Rezidiv (HR 0,46; p<0,0001) waren unter Risperidon in Depotform halb so hoch wie unter Quetiapin. Die Verträglichkeit war in beiden Studiengruppen vergleichbar. Die Gewichtszunahme von 1-2kg war in beiden Gruppen niedrig, extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen traten in 10% bei mit Risperdal Consta behandleten Patienten und bei 6% unter Quetiapin Behandlung auf. Hospitalisierungsrate, Rezidiv Hogarty et al. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 1283–1294

40 Anteil der Patienten ohne Rückfall in %
2-Jahres-Daten: Depot versus Orales Fluphenazin mit und ohne Soziotherapie Hogarty et al. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 1283–1294 100 90 80 70 60 50 40 30 Anteil der Patienten ohne Rückfall in % n.s. Zeit in Monaten Schizophrenia is a chronic, disabling disease that requires long-term treatment to achieve and sustain remission. Effective long-term symptom improvement is often complicated by symptomatic relapse [Schooler 2006]. Over the course of their illness, 80-85% of patients with schizophrenia will experience at least one relapse [Altamura 2007]. One in four patients experienced a relapse during a three-year follow-up of 6,516 outpatients with schizophrenia [Haro 2006]. Unfortunately, relapse is often associated with deterioration in both mental and physical functioning, as well as re-hospitalization [Altamura 2007]. Relapse, erefore, is an important and clinically meaningful treatment endpoint, particularly when assessing long-term outcome. Treatment nonadherence is a major risk factor for relapse [Leucht 2006], with medication nonadherence affecting nearly half of outpatients with schizophrenia treated for 1 year [Rosa 2005]. The primary cause of antipsychotic noncompliance is poor treatment tolerability [Yamada 2006], with superior compliance in patients treated with better tolerated atypical antipsychotics compared with conventional neuroleptics [Dolder 2002]. Medication noncompliance may be reduced by treating patients with long-acting antipsychotic formulations [Kane 2006, Leucht 2006]. For example, a review of studies comparing 1-year relapse with oral versus depot antipsychotics reported substantially more relapse with oral therapy (42% vs. 27%) [Schooler 2003]. A variety of atypical antipsychotics have demonstrated good efficacy for treating symptoms of schizophrenia and schizoaffective disorders. Risperidone long-acting injectable (RLAI) is the only currently available long-acting atypical antipsychotic. Relapse was compared in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder randomized to one year of treatment with the atypical antipsychotic oral risperidone versus the conventional antipsychotic haloperidol [Csernansky 2002]. Relapse was similar in patients diagnosed with either schizophrenia or schizoaffective disorder, with relapse occurring in 25% treated with risperidone and 40% with haloperidol. Risk of relapse was significantly higher among patients assigned to haloperidol (risk ratio=1.93). Long-term symptom maintenance efficacy has likewise been demonstrated with RLAI. A one-year, open-label study evaluated relapse in symptomatically stable patients with schizophrenia or schizoaffective disorder treated with short-acting oral risperidone at baseline who were switched to once-monthly RLAI [Gharabawi 2007]. Among the 67 patients treated, relapse occurred in 18%, suggesting maintenance could be successfully achieved in most patients with a long-acting atypical antipsychotic. Two small, open-label studies evaluated relapse with the atypical antipsychotic, quetiapine [Margolese 2002, Glick 2005]. A three-year study identified relapse in 30% of schizophrenic and schizoaffective disorder patients treated with quetiapine [Margolese 2002], while patients randomly assigned to oral quetiapine versus depot haloperidol experienced similar symptomatic control during a 48-week assessment [Glick 2005]. A retrospective analysis of claims data for 2,781 schizophrenic patients showed a significantly lower risk for hospitalization among patients treated with quetiapine compared with typical antipsychotics (hazard ratio=0.67, P<0.05) [Gianfrancesco 2006]. There were no significant differences found among individual oral atypicals evaluated in this study. Few comparative trials have compared long-term efficacy between patients using short-acting oral antipsychotics and long-acting formulations. The current study was designed investigate whether RLAI would provide better efficacy maintenance over 2 years in comparison to a newer oral antipsychotic, when used in routine care settings of general psychiatric services. The primary efficacy parameter evaluated was time to relapse. The following data represent an interim report of data from this study. Rezidive Fluphenazin decanoat /i.m. Fluphenazin oral nach 12 Monaten: ,4% ,5% nach 24 Monaten: ,6% ,0% n.s.

41 Kontrollierten Studien zum atypischem Depot Risperidon (D-R)
Design Wo. N Ergebnis Chue 2004 Depot-R + orales Risperidon 8+12 640 Depot-R wirksam wie orales Risperidon (PANSS) Bai 2006 12 50 Depot-R: PANSS Total n.s. Nebenwirkungsprofil (UKU) + Prolaktinspiegel reduziert soziale Kompetenzen (SF 36) + Rubio 2006 Depot-R + Zuclopentixol-Depot 52 115 F1x/F2x Compliance (Psychosoziales Programm), Neg. Drogenscreenings und PANSS besser für Depot-R 41 41

42 Antipsychotische Langzeitbehandlung & Rückfallprophylaxe Cave: Intermittierende Behandlung obsolet
Bei Erstmanifestation einer Psychose: 1-2 jähriger Fortsetzung der antipsychotischen Behandlung (ca. ½ Dosis der Akutbehandlung) Nur mehrwöchige Behandlung bei kurzdauernder (< 2 Wochen) exogen verursachter z.B. durch Drogen induzierte Psychose 5-jährige Behandlung bei Fremd- oder Eigengefährdung Bei mehrfacher Psychose. Behandlung mindestens fünf Jahre International Consens Expert Group 1989