M. Fischereder Nephrologisches Zentrum der LMU München

Präsentation zum Thema: "M. Fischereder Nephrologisches Zentrum der LMU München"—  Präsentation transkript:

1 Überwachung des nierentransplantierten Patienten - worauf man achten muß
M. Fischereder Nephrologisches Zentrum der LMU München Medizinische Klinik und Poliklinik IV Transplantationszentrum der LMU München

2 AGENDA Weniger ist . . . weniger 1 + 1 = 3
Benigne Tumoren mit „malignem“ Verlauf (Jens Spahn)² = ?

3 AGENDA Weniger ist . . . weniger 1 + 1 = 3
Benigne Tumoren mit „malignem“ Verlauf (Jens Spahn)² = ?

4 AGENDA Weniger ist . . . weniger 1 + 1 = 3
Benigne Tumoren mit „malignem“ Verlauf (Jens Spahn)² = ?

5 AGENDA Weniger ist . . . weniger 1 + 1 = 3
Benigne Tumoren mit „malignem“ Verlauf (Jens Spahn)² = ?

6 AGENDA Weniger ist . . . weniger 1 + 1 = 3
Benigne Tumoren mit „malignem“ Verlauf (Jens Spahn)² = ?

7 Mama muss es richten – M, geboren 1988
Anamnese: Terminales Nierenversagen unklarer Genes, fraglich toxisch Hämodialyse 2007 – 5/2011 Nierentransplantation (Lebendspende der Mutter) Vorerkrankungen: PRA: HLA-MM: Keine 0% 1 – 0 – 1 Medikamente: ATG / Tacrolimus / MMF / Prednisolon Amlodipin / Bisoprolol / Minoxidil Körperliche Untersuchung: RR 120/66, Puls 62/min regelmäßig, Herz, Lungen und Abdomen unauffällig, Nierenlager frei, Halsvenen nicht gestaut, keine peripheren Ödeme

8 Verlauf – M, geb. 1988 HLA-DR13 Tx-Glomerulopathie mg/g Kreatininl
mg/dl ng/ml mg/d mg/d 8

9 Chronische Transplantatdysfunktion
Bild: Prof. H.-J. Groene, Heidelberg Bild Prof. Regele, AKH Wien

10 Chronische Humorale Rejektion (ABMR)
Loupy A, N Engl J Med 2018; 379:1150

11 Transplantatglomerulopathie
Sablik KA, Transplant International 2018; 31:900

12 Chronische Rejektion – klinische Faktoren
Non-adhärenz 4 (20) IS während stat. Behandlung pausiert 1 (5) MMF < 1g/d Tac < 3 ng/ml 3 (15) Tac < 3 ng/ml und MMF < 1g/d Wechsel zu SRL 2 (10) und Steroid STOP Steroid STOP Ursachen für IS Reduktion GI Intoleranz von MMF 5 (25) CNI-Toxizität Infektiöse Komplikationen Malignom unklar Gupta G, Transplantation 2014; 97:1240

13 Antigenpräsentierende Zelle
Regulatorische T-Zelle IL-10,IL-4, TGF Antigenpräsentierende Zelle B-Zelle T-Lymphozyt TH1 IL-1ß, TNF-a, IL-6 oder PGE2 aktivierte B-Zelle B- Gedächtnis-Zelle T-Lymphozyt Plasmazelle (Blast) T-Lymphozyt Plasmazelle + Complement T-Lymphozyt T-Lymphozyt Antikörpervermittelte (humorale) Abstoßungsreaktion Zelluläre Abstoßungsreaktion

14 Bortezomib bei chronisch humoraler Rejektion
Diabetische Nephropathie | Studiendesign 44 Patienten >18 Jahre, eGFR >20 mL/min/1,73m² 180 Tage nach KT, DSA positiv, morphologische Evidenz für ABMR Bortezomib (n=22) 2 Zyklen mit jeweils 1,3 mg/m² an Tag 1, 4, 8 und 11 Placebo (n=23) Methods: In this randomized, double-blind, placebo-controlled, single-center phase 2 trial (NCT ), we investigated whether two cycles of the proteasome inhibitor bortezomib (each cycle: 1.3 mg/m2 on days 1, 4, 8 and 11) are able to halt the progression of late ABMR, using eGFR slope (Over 0, 3, 6, 12, 18 and 24 months) as primary endpoint (44 patients; 1:1 randomization). Secondary outcomes were mGFR at 24 months, donorspecific antibody (DSA) course and morphological/molecular results of 24-month followup biopsies. Endpunkte: Primär: eGFR nach 0, 3, 6, 12, 18 und 24 Monaten Sekundäre: mGFR nach 24 Monaten, DSA, morphologische/molekulare Resultate nach 24 Monaten Eskandary F, J Am Soc Nephrol : 591

15 Bortezomib bei chronisch humoraler Rejektion
Ergebnisse I Results: Upon systematic cross-sectional HLA antibody screening of 741 recipients [inclusion criteria: age >18a, eGFR >20 ml/min/1.73 m2 at ≥180 days posttransplantation] we identified 111 recipients with DSA. Forty-four DSA+ recipients with morphological evidence of ABMR were included in the trial. Twenty-one patients were allocated to receive bortezomib, and 23 placebo. Despite a trend in reduction of DSA levels, bortezomib neither affected eGFR decline (bortezomib vs. placebo: -4.6 ± 2.7 vs. -4.8 ± 2.5 ml/min/1.73 m2/year), nor median mGFR at 24 months [33mL (IQR: 28-40) vs. 43mL (26-51), p=0.2]. There were also no differences regarding two-year overall graft survival (81% vs. 96%, p=0.1) and morphological (ABMR category, g+ptc score, IFTA score, C4d) and molecular results (Molecular-ABMR score, MMDx) of 24-month followup biopsies. Bortezomib treatment was associated with a higher rate of GI adverse events (diarrhea: 67% vs. 22%, p=0.005) and thrombo- and leukocytopenia. Eskandary F, J Am Soc Nephrol : 591

16 Bortezomib bei chronisch humoraler Rejektion
Ergebnisse II Bortezomib Placebo P-Wert eGFR (mL/min/1,73m²) -4,6±2,7 -4,8±2,5 n. signifikant Median mGFR nach 24m (mL) 33 (IQR: 28-40) 43 (IQR: 26-51) 0,2 DSA Trend zur Reduktion – 2-Jahres-Überleben (%) 81 96 0,1 Morphologische Resultate Keine Unterschiede Molekulare Resultate Auftreten von NW: Diarrhoe (%) Thrombo-/Leukozytopenien 67 Häufiger 22 Seltener 0,005 Results: Upon systematic cross-sectional HLA antibody screening of 741 recipients [inclusion criteria: age >18a, eGFR >20 ml/min/1.73 m2 at ≥180 days posttransplantation] we identified 111 recipients with DSA. Forty-four DSA+ recipients with morphological evidence of ABMR were included in the trial. Twenty-one patients were allocated to receive bortezomib, and 23 placebo. Despite a trend in reduction of DSA levels, bortezomib neither affected eGFR decline (bortezomib vs. placebo: -4.6 ± 2.7 vs. -4.8 ± 2.5 ml/min/1.73 m2/year), nor median mGFR at 24 months [33mL (IQR: 28-40) vs. 43mL (26-51), p=0.2]. There were also no differences regarding two-year overall graft survival (81% vs. 96%, p=0.1) and morphological (ABMR category, g+ptc score, IFTA score, C4d) and molecular results (Molecular-ABMR score, MMDx) of 24-month followup biopsies. Bortezomib treatment was associated with a higher rate of GI adverse events (diarrhea: 67% vs. 22%, p=0.005) and thrombo- and leukocytopenia. Eskandary F, J Am Soc Nephrol : 591

17 Verlauf – M, geb. 1988 HLA-DR13 Tx-Glomerulopathie mg/g Kreatininl
mg/dl ng/ml mg/d mg/d 17

18 „Diarrhoe nach NTX“ Patient 41 Jahre, 2. NTX 2/2011 (LSP-Vater) bei IgAN, 1. NTX (LSP-Mutter): 2/2005 – 6/2010 Immunsuppression: Tac 12mg/d; MMF 360 mg/d; Pred 5mg/d HLA-AK gegen 2. NTX positiv (DSA gegen DQ2) Co-Morbiditäten Metabolisches Syndrom (PTDM, art. HTN) Hyperparathyreoidismus Gichtarthritis (anamnestisch) 11/2013 wiederholt Diarrhoe, umfangreiche Diagnostik o.B. Körperl. Untersuchung: RR 150/80 mmHg, HF 66/min., 100 kg ansonsten unauffällig

19 „Diarrhoe nach NTX“ Creatinin 1.8 mg/dl Harnstoff-N 104 mg/dl/mmol/l Na 138 mmol/l K 4.2 mmol/l Ca 2.28 mmol/l P 3.3 mg/dl Harnsäure 10.4 mmol/l Blutzucker 104 mg/dl EW 6.6 g/dl Alb. 4.2 g/dl CRP 0.1 g/dl Leuk 9.9 G/l Hb g/dl Hk 37.3 % MCV 91.6 fl Thro 166 G/l 11/2013 Bei persistierender, med. assoziierter Diarrhoe MPA STOP Azathioprin 100 mg/d

20 Azathioprin + Febuxostat = Trizytopenie
33 nmol Febuxostat 3,3 µmol Allopurinol Egan LJ, Clin Gastroenterol Hepatol (2) Okamoto K, J Biol Chem (3); 1848

21 Routine-Labor (1/2014) Creatinin 1.8 mg/dl Harnstoff-N 104 mg/dl
Na 138 mmol/l K 4.2 mmol/l Ca 2.28 mmol/l P 3.3 mg/dl Harnsäure 10.4 mmol/l Blutzucker 104 mg/dl EW 6.6 g/dl Alb. 4.2 g/dl CRP 0.1 g/dl Leuk 9.9 G/l Hb g/dl Hk 37.3 % MCV 91.6 fl Thro 166 G/l Creatinin 1.8 mg/dl Harnstoff-N 80 mg/dl Na 134 mmol/l K 5.1 mmol/l Ca 2.45 mmol/l P 2.5 mg/dl Harnsäure 5.0 mmol/l Blutzucker 141 mg/dl EW 5.6 g/dl Alb. 3.8 g/dl CRP 0.1 g/dl Leuk 3.0 G/l Hb 7.4 g/dl Hk 21.3 % MCV 87.3 fl Thro G/l 21

22 Azathioprin + Febuxostat = Trizytopenie
Azathioprin kommt weiterhin nach NTX zum Einsatz, ist z.T. sogar erste Wahl (Schwangerschaft, CED). Cave: Interaktionen Kaczmorski S, Doares W, Winfrey S, Al-Geizawi S, Farney A, Rogers J, Stratta R. Gout and transplantation: new treatment option-same old drug interaction. Transplantation (3):e13-4.

23 Relevante Interaktionen
Azathioprin Allopurinol Febuxostat Octreotid (Sandostatin) Cyclosporin, Everolimus >> Tacrolimus, Sirolimus Tacrolimus / Cyclosporin / Everolimus / Sirolimus Simvastatin > Pravastatin > Atorvastatin, Fluvastatin Clarithromycin, Erythromycin > Azithromycin > Roxiothromycin Itraconazol > Fluconazol > Voriconazol Paritaprevir >> Sofosbuvir Apixaban >Rixaroxaban Rifampicin AID

24 Ein benigner Tumor? Pat. 52 Jahre Diagnosen
Terminale Niereninsuffizienz (Stadium V nach NKF) bei IgA-Nephritis / Transplantatversagen (1999 – 2012) Sekundärer Hyperparathyreoidismus Vor Re-Listung zur 2. allogenen Nierentransplantation (immunisiert) Körperliche Untersuchung: Puls 70 /min, RR 117/70mmHg rechts. Laborchemische Untersuchungen: Kreatinin 15,1 mg/dl; Calcium 2,1 mmol/l; iPTH 1243 pg/ml

25 PTX und Überleben bei Dialysepflichtigkeit
Metaanalyse 15 Beobachtungsstudien Patienten mit CKD III – V n = Größter Effekt bei iPTH > 800 pg/ml Vor Therapie mit Calcimimetika Apetrii M, PLOS ONE 2017

26 PTX und Überleben Apetrii M, PLOS ONE 2017

27 HPT vor/bei Transplantation - NTX Funktion -
Roodnat, Transplantation 2006

28 HPT vor/bei Transplantation - NTX Funktion -
NTX gesamt: n = 911 (1708) HPT nach NTX: n = 568 (62%) Non-pHPT pHPT p-Wert Alter (Jahre) 52 (39; 61) 51 (39; 60) 0.407 Dialysedauer (Monate) 24 (11; 41) 35 (16; 64) 0.001 Hämodialyse 279 (81.6) 511 (90.1) iPTH 232 (104; 391) 430 (210; 860) Postmortale NTX 167 (48.7) 247 (43.5) 0.127 Araujo MJC , Surgery 2018 (epub)

29 HPT vor/bei Transplantation - NTX Funktion -
Araujo MJC , Surgery 2018 (epub)

30 HPT vor/bei Transplantation - NTX Funktion -
Gwinner, Am J Transplant 2005

31 HPT vor/bei Transplantation - NTX Funktion -
Korrelation der Transplantatfunktion ( % Anstieg des Serum-Creatinins nach 1 Jahr) und iPTH Spiegel 6 Monate post-Tx bei Patienten mit Kalzifikation 250 iPTH (pg/mL) 500 750 1000 50 100 -50 Increase in Serum Creatinine (%) r = 0.54 p = Gwinner, Am J Transplant 2005

32 HPT nach Transplantation - Parathyreoidektomie -
PTX nach NTX 1/2000 – 12/2012 NTX gesamt: n = 2424 HPT nach NTX: n = 1206 PTX und NTX: n = 123 PTX prä-NTX: n = 67 PTX nach NTX: n = 56 Kurze Nachbeobachtung (< 1 Jahr)bei 66 Patienten Lange Nachbeobachtung (> 1 Jahr)bei 123 Patienten Multivariate Regressionsanalyse der Transplantatfunktion Littbarski SA, Surgery 163: 373, 2018

33 HPT nach Transplantation - Parathyreoidektomie -
eGFR Entwicklung bei PTX nach NTX * p < 0.001 + p < 0,004 + Variable p-Wert OR 95% KI D-KDIGO III 0.030 5.191 D-blood group 0 0.005 0.176 Post-KTx PTX 0.032 17.849 PS 0.094 0.993 * eGFR (ml/min) Vor PTX nach PTX nach PTX (Entlassung) (letzte) Littbarski SA, Surgery 163: 373, 2018

34 Parathyreoidektomie vs. Cinacalcet nach NTX
Prospektive, randomisierte open-label Studie Einschlusskriterien: Mind. 6 Monate nach NTX eGFR > 30 ml/min S-Calcium > 2,68 mmol/l S-Phosphat < 1,2 mmol/l Intervention: Cinacalcet Subtotale Parathyreoidektomie Primärer Endpunkt: Anteil der Patienten mit Normocalcämie nach 12 Mon. Sekundäre Endpunkte: iPTH, S-Calcium, S-Phosphat Patienten- / NTX-Überleben Knochendichte über 12 Mon. Cruzado JM, J Am Soc Nephrol 2016

35 Parathyreoidektomie vs. Cinacalcet nach NTX
Baseline Cinacalcet Parathyreoid-ektomie p-Wert Alter (Jahre) 55,0 + 13,6 53,0 + 11,8 0,67 Geschlecht (M/F) 7/8 6/9 0,71 Dialysedauer (Jahre) 33, ,9 44,1 + 32,5 0,39 Zeit nach NTX (Monate) 46,5 + 42,2 44,4 + 38,8 0,89 RR 136/80 147/84 ns Steroid (Ja/Nein) 8/7 1 Tacrolimus (Ja/Nein) 12/3 Cruzado JM, J Am Soc Nephrol 2016

36 Parathyreoidektomie vs. Cinacalcet nach NTX
iPTH S-Calcium Cruzado JM, J Am Soc Nephrol 2016

37 Parathyreoidektomie vs. Cinacalcet nach NTX
eGFR (ml/min) Cruzado JM, J Am Soc Nephrol 2016

38 Parathyreoidektomie vs. Cinacalcet nach NTX
BMD Cinacalcet Parathyreoid-ektomie p-Wert baseline Femur 0, ,164 0, ,089 0,12 Lumbal 0, ,227 0, ,106 0,25 Distaler Radius 0, ,097 0, ,116 0,30 Monat 12 0, ,149 0, ,081 0,01 1, ,213 0, ,109 0,11 0, ,066 0, ,144 0,52 Cruzado JM, J Am Soc Nephrol 2016

39 Kasuistik , BW 52 Jahre, Verlauf nach NTX 2018
Diagnosen Terminale Niereninsuffizienz (Stadium V nach NKF) bei IgA-Nephritis / Transplantatversagen (1999 – 2012) Sekundärer Hyperparathyreoidismus Vor Re-Listung zur 2. allogenen Nierentransplantation (immunisiert) Laborchemische Untersuchungen (Entlassung / Ambulanz): Kreatinin 1,7 mg/dl; 2,1 mg/dl Calcium 2,82 mmol/l; 3,29 mmol/l iPTH (480) pg/ml; 333 pg/ml

40 Kasuistik , BW 52 Jahre, Verlauf nach NTX 2018
Parathyreoidektomie

41 „Angst vor Abstoßungsreaktion“
Patient 49 Jahre, 2. NTX 2/2009 (LSP-Vater) bei Reflux, Immunsuppression mit Cya / MMF / Steroid HLA-AK gegen 1. NTX positiv ca spontan Fieber, Gliederschmerzen und Reizhusten Am Vorstellung Notaufnahme mit Vigilanzminderung Körperl. Untersuchung: RR 117/76 mmHg, HF 121/min., AF20 Pat wach, agitiert, globale Aphasie mit stockender Produktion einzelner Satzfragmente, Wortsalat phonematische und semantische Para- phasien. Sprachverständnis eingeschränkt (komplexere Aufforderungen nicht verstanden). Kein Meningismus. Keine Dysarthrie. PERRLA. Keine faziale Parese. Allseits KG 5/5, FNV bds. metrisch. KHV und AVV wird nicht ausgeführt. MER seitengleich wenig lebhaft, Babinski bds. negativ

42 „Angst vor Abstoßungsreaktion“
Labor: Leuko 8,99 G/l Hämoglobin 11,5 g/dl Creatinin 3,3 mg/dl CRP mg/dl CK U/l BGA (RL) pH 7, pO2 61 mmHg pCO2 42 mmHg HCO3 23 mmol/l

43 Influenza – Infektionen 2018 / 2019

44 H1N1 – California Infektionen bei Transplantierten
n = 237 Influenza-Impfung (saisonal 40 %, H1N1-California 11 %) Oseltamivir-Therapie 99% begleitender CMV-Infekt 3% Kumar D, Lancet Infect Dis 2010

45 Influenza-Impfung 9678 / 51.730 NTX-Empfänger (MEDICARE, 50,5 J)
Positiv korreliert mit Impfung Mycophenolat / Tacrolimus Diabetes / Empfängeralter Jahr der Transplantation Negativ korreliert mit Impfung Männer, Ethnizität HLA-MM, PRA > 20% Spenderalter > 50 Influenzaerkrankug und Komplikation Rejektion 1.58 ( ) Tx-Verlust 0.94 ( ) Tod ( ) Hurst FP, cJASN 2011

46 Influenzaimpfung und Tx-Ergbnisse
1/2006 – 12/2015 187 pädiatrische NTX-Empfänger, 125 mit Influenza-Impfung Camerino M, Pediatr Transplant : e13354

47 Fazit Chronisch humorale Rejektion als Zeichen einer Unterimmunsuppression für ca. jeden 2. NTX-Verlust verantwortlich. Cave Interaktionen: „neu“ Febuxostat, Paritaprevir, Rivaroxaban. HPT ggf. vor NTX sanieren Impfempfehlungen einhalten: Influenza-Impfung verhindert immunologische Probleme, verbessert Mortalität.