Klinische Genetik Dr. György Fekete II. Universitäts - Kinderklinik

Präsentation zum Thema: "Klinische Genetik Dr. György Fekete II. Universitäts - Kinderklinik"—  Präsentation transkript:

1 Klinische Genetik Dr. György Fekete II. Universitäts - Kinderklinik
Semmelweis Universität Budapest, Ungarn

2 Die klinische Bedeutung und wichtige Entwicklungen
Genetische Erkrankungen : ~ 11% der Geburte Pränatale Diagnostik Vorgeburtliche Untersuchungsmethoden: Ultrasonographie, Karyotyp – , biochemische- und molekulargenetische Analysen, Chorionzotten – Biopsie (CVS), Amniozentese, mütterliche biochemische Marker Molekulargenetik Genetische Beratung – Die Rolle des Arztes Prädiktive und präsymptomatische Diagnostik Erkennung von teratogenen Noxen

3 Das Ziel der angewandten klinischen Genetik
Hilfe zur individuellen Entscheidungen Neue, spezifische Methoden Nicht direktive genetische Beratung

4 Der Hausarzt soll an genetische Ursachen bei einer Krankheit denken
Die klinischen Symptome sprechen dafür Die gleiche/ ähnliche Krankheit bei Angehörigen Die Manifestation ist früher als üblich Eine bestimmte Bevölkerungsgruppe Eine sehr seltene Krankheit Verwandtenehe

5 Genetische Erkrankungen/ medizinische Disziplinen
Kinderheilkunde Gynäkologie - Geburtshilfe Innere Medizin Gerichtsmedizin Kardiologie Neurologie, Psychiatrie Immunologie

6 Onkologie, Hämatologie
Infektologie Endokrinologie Augenheilkunde Dermatologie Rheumatologie Orthopädie Chirurgie

7 Warum sollen Ärzte über die klinische Genetik informiert sein?
Die meisten häufige Krankheiten haben genetische Assoziationen Genaue diagnostische Methoden Nosologische Klassifizierung – genetische Grundlagen Genetische Polymorphismen – spezifische Krankheitsdispositionen, Risiken Individuelle Therapie

8 Genetische Fragestellungen Anzahl der Patienten und Untersuchungen/ Jahr/ II. Uni.- Kinderklinik Budapest Genetische Beratung: ~ Familien Zytogenetische Untersuchungen: ~ 550 Molekulargenetische Analysen : ~ 520 Zytogenetisches Labor und Genetische Beratung seit 1961

9 Die Stelle der klinischen Zytogenetik
Humangenetik Medizinische Genetik Klinische Genetik: die genetischen Kenntnisse des behandelden Arztes (Diagnose, Behandlung, Prävention). Eine der Methoden ist die klinische Zytogenetik, die Wissenschaft der Chromosomenaberrationen

10 Historische Daten 1882: Flemming - Chromosom = farbiger Körper
1903: Sutton, Boveri - die Chromosomen tragen die Gene 1955: Joe- Hin Tjio und Albert Levan- 23 Paare humane Chromosomen 1959: Jerome Lejeune- ein überzähliges Chromosom ist die Ursache des Down Syndroms 1969: Turbjörn Caspersson, Lore Zech – Quinacrin - Bandenfärbung

11 Bedeutung der angeborenen Missbildungen
Prävalenz bei Neugeborenen: %o 25-40 % der Säuglings- Mortalität Faktor bei der Entstehung von Frühgeburten und Dystrophie Schwere Zustände Belastung: Kind, Familie, Gesellschaft

12 Anzahl der Chromosomen - aberrationen
1970: ~ 25 Krankheiten waren bekannt Heute: ~ 700 sind bekannt

13 Klinische Ausprägung Schweregrad: Fehlbildungen und Dysmorphien
„Maior”: Schäden von wichtigen Organ –Funktionen, funktionelle Behinderungen Isoliert, Einzeldefekte (GI Atresien, Fallot – Tetralogie) Multiple Defekte: zwei oder mehr Organe, System – Schädigungen, -Krankheiten

14 Dysmorphien (Minor Missbildungen)
Informative morphogenetische Varianten Normale Organ-Funktionen, ästhetische Veränderungen ohne pathologische Wirkung Kombinationen - Epicanthus- falten

15 Epikanthus - falten Präauriculäre/auriculäre Hautanhängsel Zahn des Neugeborenen

16 Überzählige Mamillen (Polythelie)
Klinodaktylie

17 Parzielle Syndaktylie
Brachymesophalangie (Verkürzung der Mittelphalanx des 5. Fingers)

18 Polydaktylie

19 Uvula bifida Vierfingerfurche

20 Hypertelorismus (weiter Augenabstand)

21 Tiefsitzende (nach hinten rotierte) Ohren
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

22 Verdacht auf eine Chromosomen- aberration
Strukturelle Missbildungen des Schädels und des Gesichts (kraniofaziale Dysmorphie) Die mentale Entwicklung ist langsam oder retardiert Missbildungen und Symptomen mehrerer Organen Mütterliches Alter ist 35 Jahre oder mehr

23 Hauptbefunde der autosomalen Chromosomenaberrationen
Wachstumsrückstand Angeborene, multiple Fehl- bildungen Dysmorphiezeichen (Minor) Verzögerung der geistigen und motorischen Entwicklung

24 Trisomie 21 John Langdon Haydon Down (1828-1896) England, Earlswood Asylum
Down- Syndrom 21q22 Down’s Veröffentlichung: 1866

25 Trisomie 21 1:700 - 1000 Häufigste chromosomale Veränderung
Klinische Symptome: Mikro-, Brachyzephalie, rundes Gesicht Kurzer / breiter Hals (Nackenödem) Flache Nasenwurzel Kleine, tief sitzende Ohren

26 Trisomie 21 Nach aussen ansteigende Lidachse, Epikanthus , Hypertelorismus Offener Mund wegen schlaffem Muskeltonus Grosse Zunge (Makroglossie) Vierfingerfurche Hoher, schmaler („gotischer”) Gaumen

27

28 Trisomie 21 Angeborene Herzfehler (50%)
( Atrio- Ventrikular- Kanal, Fallot - Tetralogie, Ventrikel- / Antrumseptumdefekt Gastrointestinale Fehlbildungen: Pankreas anulare, Duodenalatresie Katarakt, Myopie Sandalenlücke (grösserer Abstand zwischen Grosser und der 2. Zehe) Hypotonie und Überstreckbarkeit der Gelenke

29 Trisomie 21 Brushfield-Spots (Ablagerungen in Augen) Präsenile Demenz, Alzheimer • Mentalretardierung Kleinwuchs Häufige Infekte Erhöhtes Leukämierisiko Hypothyreose

30

31 Ursachen Freie Trisomie 21: vorwiegend mütterliche Ursache, meiotische Nondisjunktion Translokation (Robertson): akrozentrische Chromosomen, 75% neu , 25% familiär Mosaik-Trisomie

32 Differentialdiagnose - Makroglossie
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

33 Differentialdiagnose - Makroglossie
Down – Syndrom AD erbliche Makroglossie (MKNo.:153630) Hemihypertrophie Glykogenose Typ II (Pompe) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

34 II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Hemihypertrophie Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

35 II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

36 II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Beckwith – Wiedemann (Exomphalos- Macroglossia-Gigantism)- Syndrom John Bruce Beckwith (1933- ), Pädiatr. Pathologe, USA, Hans Rudolf Wiedemann ( ), Deutscher Kinderarzt AD, 11p15.5 Deletion oder Duplikation Prof. Wiedemann hat 12 Syndrome beschrieben Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

37 Beckwith - Wiedemann - Syndrom
Bei 3 oder mehr der folgenden Kriterien: Makrosomie, Makroglossie Viszeromegalie, Bauchwanddefekt: Omphalozele, Nabelhernie, Diastasis recti Hemihypertrophie Embryonale Tumor- erkrankungen (Wilms- Tumor) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

38 II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Omphalozele Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

39 Beckwith- Wiedemann - Syndrom
Adrenokortikale Zytomegalie Ohrfehlbildungen Nierenabnormalitäten Neonatale Hypoglykämie Gaumenspalten Sporadisch, selten familiäres Vorkommen Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

40 II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Pätau - Syndrom (Trisomie 13) Klaus Pätau (1908 – 1975), Humangenetiker, Deutschland, USA, 1: 6000 47,XX,+13 bzw. 47,XY,+13 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

41 II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Pätau - Syndrom Psychomotorische Retardierung Skalp-Defekte Postaxiale ( auf der kleinfingerseite) Hexadaktylie Herzfehler Zystennieren Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

42 Postaxiale Hexadaktylie
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

43 II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Edwards Syndrom (Trisomie 18) John Hilton Edwards ( ) England, Humangenetiker Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

44 II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Trisomie 18 Mikrognathie Kamptodaktylie der Finger und Zehen Klumpffuss Schwere Gedeihstörung Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

45 Kamptodaktylie (fixierte Flexion)
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

46 II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Ullrich – Turner - Syndrom Otto Ullrich ( ) Deutscher Kinderarzt, Henry Hubert Turner ( ), USA, Endokrinologe Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

47 II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Ullrich -Turner - Syndrom (45,X): Lymphödem / Hände, Füsse, Pterygium colli Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

48 II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Klinefelter Syndrom Harry Fitch Klinefelter ( ), USA, Endokrinologe Keimdrüsenunterfunktion im Pubertäts- Alter 1–2 von 1000 männlichen Neugeborenen Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

49 II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Mikrodeletionen Analyse durch fluoreszierende In-situ- Hybridisierug (FISH) Einige Mikrodeletionen schliessen dominante und geschlechtsgebundene Gene ein Phänotyp eines oder mehrerer dominanter Erkrankungen („contiguous gene syndromes”) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

50 Mikrodeletions - Syndrome
Wolf-Hirschhorn 4p16.3 Cri du chat 5p15.2/15.3 Williams - Beuren 7q11.23 WAGR p13 Prader-Willi/Angelman 15q11-12 Smith-Magenis 17p11.2 Miller-Dieker 17p13 DiGeorge/VCFS 22q11.2 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

51 II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Wolf – Hirschhorn – Syndrom Ulrich Wolf ( ), Deutscher Humangenetiker, Kurt Hirschhorn ( ), Humangenetiker , Österreich / USA Partielle Monosomie 4p/4p-Syndrom (4p16.3) 1: 50000 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

52 Wolf – Hirschhorn - Syndrom
Dolichozephalie, hoher Stirn „griechischer Helm” Mentalretardierung Gedeihstörung Hypertelorismus Daumenhypoplasie Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

53 II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

54 Wolf - Hirschhorn - Syndrom
Iriskolobom Breite Nase Lippen-Kiefer - Gaumen-Spalte Herzfehler Urogenitalfehlbildungen Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

55 II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Prader –Labhart – Willi - Syndrom Andrea Prader ( ), Schweiz, Kinderarzt u. Endokrinologe, Alexis Labhart (1916- )Schweiz, Internist, Heinrich Willi ( ), Schweiz, Kinderarzt Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

56 Prader – Labhart -Willi - Syndrom
1 : – 20000 Muskelhypotonie Gedeihstörung Ab dem Alter von 2 -3 Jahren Hyperphagie Obesität Minderwuchs Geistige Behinderung Hypogonadotroper Hypogonadismus

57 Prader – Labhart - Willi - Syndrom
Hypogenitalismus, Kryptorchismus bei Knaben Kleine Hände und Füsse Hypopigmentierung Diabetes mellitus Herzinsuffizienz Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

58 Prader- Labhart - Willi - Syndrom
Ursachen Paternale Deletion 15q11.2 – q12 (70%) Gen: SNRPN – Small-nuclear Ribonucleoprotein- Polypeptide- N Alternative splicing Mütterliche uniparentale Disomie (UPD)(30%) Imprinting- Fehler (<1%) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

59 Angelman Syndrom Harry Angelman (1915- 1996), England, Kinderarzt
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

60 II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Angelman - Syndrom „Happy Puppet syndrome” Psychomotorische Retardierung fehlender Spracherwerb bei besserem Sprachverständnis Ataxie Häufiges grundloses Lachen/Lachanfälle, leicht erregbar, mit Winken, Händeklatschen Krampfanfälle und EEG-Veränderungen, Mikrozephalie Grosser Mund, weiter Zahnabstand Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

61 DiGeorge - Syndrom Angelo Mari DiGeorge 1921-2009, Kinderarzt, USA
Velo- cardio- facialis - (Shprintzen, Sedlackova, Mikrodeletion 22q11.22)- Syndrom Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

62 DiGeorge/Shprintzen-Syndrom, VCFS, CATCH22
CATCH22 = cardiac defect, abnormal facies, thymic hypoplasie, cleft palate, hypocalcemia Aplasie /oder Hypoplasie des Thymus und der Parathyroidea Hypokalzämie (60%) Zellulärer Immundefekt Hypothyreose Konotrunkale (Aorta, Trunkus) Herzfehler (~75%) Dysmorphes Gesicht, Lippen-/Gaumen-/Kieferspalte Milde mentale Retardierung (~ 40%) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

63 II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

64 Fluoreszenz In - Situ Hibridisierung (FISH)
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

65 49,XXXXY

66 Vergleichende (komparative) genomische Hybridisierung (CGH)
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

67 II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

68 II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Bioinformatik Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

69 Monogene Erkrankungen

70 Autosomal dominante Krankheiten
Marfan – Syndrom Bindegewebsdefekt Prävalenz = 1 : –20000 Klinische Symptome Skelett, kardiovaskuläres System, Augen: Linsenluxation, Bulbusverlängerung, Myopie, flache Kornea, Irishypoplasie

71 Marfan - Syndrom Dolichostenomelie Dysproportionierter Körper
Thoraxdeformitäten (Trichterbrust, Hühnerbrust) Kyphoskoliose Senkfuss Hüftgelenksarthrose

72 Marfan - Syndrom Arachnodaktylie (lange Finger + Fusszehen)

73 Marfan - Syndrom Mittelklappenprolaps Aortendilatation, Aortenruptur

74 Niccolo Paganini Abraham Lincoln

75 Marfan - Syndrom FBN1 – Gen (Fibrillin), 15q21.1
Über 200 Mutationen, meist „Privatmutationen” Fibrillin:extrazelluläres Glykoprotein – Mikrofibrillen des Bindegewebes 25 -35%: Neumutationen Väterliches Alter ↑

76 Osteogenesis imperfecta
Klinische Symptome: Abnorme Knochenbrüchigkeit Blaue Skleren Otosklerose Schlaffheit des Bindegewebes und der Haut Überstreckbare Gelenke

77

78 Dentinogenesis imperfecta

79 Autosomal rezessive Krankheiten
Mukoviszidose /Zystische Fibrose /CF Inzidenz = 1: 2500 Heterozygoten: 1/ 20 – 25 Störung des Chloridionentransportes Wenn jeder 20. ein heterozygoter Träger einer Mutation im CFTR – Gen ist, dann beide Eltern sind Träger mit einer Wahrscheinlichkeit von 1:400. Das Risiko für das Kind: 1: 1600

80 CF Mekoniumileus / Neugeborenen Gedeihstörung/ Minderwuchs
Chronische Bronchitis, Lungenentzündungen, Atelektasen, Bronchiektasen

81 CF Exokrine Pankreasinsuffizienz
Männer: Aplasie der Vas deferens mit Infertilität (obstruktive Azoospermie) Idiopathische Pankreatitis Diagnose: Schweisstest (NaCl >70 mval/l) Mutationsanalyse

82 CF Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR) - Gen
Mehr als 2000 Mutationen , 7q31.2 Häufigste Mutation: F508del (3bp Deletion – Phenylalanin) Homozygoter Gendefekt Compound Heterozygotie Schwere und milde Mutationen Für F508del Mutation ein Nord – Süd - Gefälle

83 Mutation F508del

84 X –chromosomal rezessive Krankheiten
Hämophilie A und B Muskeldystrophie Duchenne (DMD) Fehlen des Dystrophins Inzidenz= bei Jungen/ Männern 1:3500 Klinische Symptome: Ca. im Alter von 3-4 Jahren: Dystrophien der Beckengürtel,- Waden,- und Oberschenkelmuskulatur

85 DMD Pseudohypertrophie der Wadenmuskulatur Gower – Zeichen
Erhöhte CK – Werte Herz: Reizleitungsstörung,dilatative Kardiomyopathie Lebenserwartung niedriger, Ateminsuffizienz

86

87 DMD Dystrophin – Gen, Xp21.2 (79 Exons)

88 Muskeldystrophie Becker (BMD)
Milder als DMD, späteres Beginn Kein Fehlen , sondern Änderung der Struktur des Proteins Dystrophin

89 X- chromosomal dominante Krankheiten
Vitamin – D- resistente hypophosphatämische Rachitis (Phosphatdiabetes) Rett – Syndrom Inzidenz = bei Mädchen 1: – 15000 Klinische Symptome: Nach den ersten 6 -8 Monaten Entwicklungsstillstand

90 Rett - Syndrom MECP2 – Gen(methyl – CpG –binding protein -2), Xq28
Frühe, atypische Form: CDKL5 –Gen (cyclin-dependent kinase-like5), Xp22.13 Kongenitale Form: FOXG1 – Gen (forkhead box G1), 14q12

91 Rett - Syndrom Verlust erworbener Fähigkeiten
Stereotype Handbewegungen (Waschbewegungen) Geistige Retardierung Epileptische Anfälle Neurologische Symptome (Ataxie, autistische Symptome)