Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 1.Klinik 2.Ursachen und Symptome 3.Therapie a. Entdeckung der Psychopharmaka und therapeutischer Nutzen b. Molekularer Wirkungsmechanismus.

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1 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 1.Klinik 2.Ursachen und Symptome 3.Therapie a. Entdeckung der Psychopharmaka und therapeutischer Nutzen b. Molekularer Wirkungsmechanismus c. Unerwünschte Wirkungen von Neuroleptika

2 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 Wahrnehmungsstörungen, Sinnestäuschung Trugwahrnehmung psychomotorische Erregungszustände  1. Patienten mit posistiv- Symptomen 2. Patienten mit negativ- Symptomen Demenz emotionale Ansprechbarkeit  soziale Interaktion  1. Klinik

3 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 Wahnvorstellungen: Morgen ist meine Krönung zur Königin von Deutschland. Die Autos haben es mir ganz deutlich zugeblinkt. Halluzinationen: a.) Meine Arbeitskollegen tuscheln über mich, aber ich verstehe ganz genau, was sie sagen: Der ist auch einer, der hätte am liebsten den Hitler wieder. b.) Gestern beim Wandern sind wir an einer Kirche vorbeigekommen. Die fing plötzlich an zu pulsieren, wie ein Herz. Es war wunderbar. c.) Ich spüre, wie der Champagner in meinen Adern perlt. Das ist sehr unangenehm. 1. Patienten mit positiv- Symptomen Ich-Erlebnisstörungen: a. Gedankeneingebung: Die Gedanken in meinem Kopf sind nicht nicht meine Gedanken. Sie werden mir durch Telepathie oder durch Strahlen eingegeben. b. Gedankenentzug: Meine Gedanken werden angezapft, mit speziellen Mikrophonen. c. Gedankenausbreitung: Alle wissen, was ich denke, ich kann meine Gedanken nicht schützen. 1. Klinik

4 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 2. Patienten mit negativ- Symptomen Alogie: Verarmung der Sprache, Antwortlatenz , wortkarg  Denk- und Ausdrucksstörungen. Affektverflachung: emotionelle Ausdrucks- und Reaktionsfähigkeit  : Und das ganze Gefühl und so, das ist weg.., der ganze Spaß und die Beziehung zur Umgebung ist weg. Apathie: Antriebs- und Interesselosigkeit, Anhedonie: Unfähigkeit Vergnügen oder Freude zu empfinden Asozialität: soziale Interaktion  Aufmerksamkeitsstörungen: Beeinträchtigung der Konzentrationsfähigkeit: Ich bin entweder total verblödet oder aus irgendeinem Grund immer unkonzentriert. Ich frage mich, warum nichts mehr geht. Bis vor zwei Jahren war es noch viel besser und in der Schulzeit habe ich nebenher mehr getan als....(jetzt)...und den ganzen Tag... Mir fällt... Immer mehr auf, wie wenig ich eigentlich machen kann ohne völlig erschöpft zu sein. 1. Klinik

5 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011Hilgenfeldt 2001 Gemälde des Londoner Malers Louis Wain. Die Bilder entstanden Anfang des 20.Jh., als der Künstler im Alter von 57 Jahren eine schizophrene Psychose entwickelte. 1. Klinik

6 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Klinisches Syndrom und Manifestationsalter bei Psychosen im Kindes- und Jugendalter  Beziehung zur Schizophrenie Klinisches SyndromManifestationsalterBeziehung zur Schizophrenie Autismus (Kanner 1943)bis zum 3. Ljkeine Autismus (Asperger 1944)Manifestation fraglich in den ersten 6 Lj. FrühkindlicheManifestation wahrscheinlich Katatonie (Leonhard 1986)in den ersten 6 Lj. Präpubertäre Manifestation in dervorhanden SchizophreniePubertät „Very-early-onsetManifestation vorvorhanden Schizophrenie“dem 14. Lj. „Early-onsetManifestation vonvorhanden Schizophrenie“vom 14.-18. Lj. 1. Klinik

7 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011   &  erkranken gleich häufig  Prävalenz: 2,4 / 1000 (nach Jablensky, 1995)  Männer erkranken signifikant früher (90% vor dem 30 Lj.)  Überproportional großer Anteil ist während der Wintermonate geboren  Sind gehäuft in unteren sozialen Schichten (Drift-Hypothese)  Alleinstehende Personen weisen größere Schizophrenieinzidenz auf 1. Klinik

8 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 Der Verlauf der Schizophrenie kann sehr unterschiedlich sein!  kontinuierlich  episodisch  mit zunehmenden oder stabilen Defiziten  mit vollständiger oder unvollständiger Remission Die klinische die Einteilung: Prodromalstadium, psychotisches Stadium, Remission! 1. Klinik

9 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 Multifaktorielle Entstehung der Schizophrenie 1. Klinik

10 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 1. Klinik Mit zunehmender Erkrankungsdauer geht die Speicherfähigkeit dopaminerger Neurone verloren. Ped Scan von Parkinsonpatienten in Abhängigkeit der Progredienz der Erkrankung

11 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 Häufigkeit: ca. 1% der Bevölkerung Ursachen: 1. genetische Hypothese 2. Transmitterregulationsstörung 1. MHC -A9 zerebraler Ventrikel  lateraler Thalamus  2. DA in Substantia nigra  mesolimbisches System (Amygdala, Hippocampus)  Periarchikortex  Cortex  D4-Rezeptoren in Gehirn schizophrener Patienen 6-fach erhöht Met-Enk , SP , CCK , SOM , VIP  Virusinfektion als Auslöser wird diskutiert (Borna Viren) 2. Ursachen und Symptome

12 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 1. Genetische Hypothese VerwandschaftsgradErkrankungswahrscheinlichkeit zu einem SchizophrenenMittelwert (%) Eltern5-0(6,3 ± 0,3) Kinder9-16(13,7 ± 1,0) Geschwister8-14(10,4 ± 0,3) Zweieiige Zwillinge5-16 Eineiige Zwillinge20-75 Kinder zweier erkrankter Eltern40-68 Halbgeschwister1-7(3,5 ±1,7) Stiefgeschwister1-8 Enkel2-8(3,5 ±0,7) Vettern und Basen2-6(3,5 ±0,4) Neffen und Nichten1-4(2,6 ±0,3) Onkel und Tanten2-7(3,6 ±0,3) Großeltern1-2 Durchschnitt der Bevölkerung0,85 2. Ursachen und Symptome

13 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 2. Ursachen und Symptome 2. Transmitterhypothese DA in Substantia nigra  mesolimbisches System (Amygdala, Hippocampus)  Periarchikortex  Cortex  D4-Rezeptoren in Gehirn schizophrener Patienen 6-fach 

14 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 AC = N. accumbens Am = Amygdala C = Cerebellum Hip = Hippocampus Hyp = Hypothalamus LC = locus ceoruleus P = Hypophyse Sep = Septum SN = Substantia nigra Str = Corpus striatum 2. Transmitter Hypothese D1 D5 D2 2. Ursachen und Symptome

15 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 2. Ursachen und Symptome

16 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 Dopamin Rezeptoren FunktionenD1D2 ZNS Postsynaptische InhibitionPräsynaptische Inhibition im (Funktion unklar)mesolimbischen, nigrostriatalen und tuberoinfundibulären System Hemmung der DA-Synthese und Freisetzung Stimulation der chemorezeptor- Peripherie Triggerzone  Erbrechen Retina horizontale Zellkopplung HypophyseInhibition der Prolactin/MSH Freisetzung Blutgefäße Dilatation (renal, mesenter.) Herz Kontraktionskraft  symp. NervenInhibition der NA-Freisetzung 2. Ursachen und Symptome

17 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 Therapie:1. Verhaltenstraining 2. Psychotherapie 3. Pharmakotherapie 4. Elektroschock 3. Therapie

18 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Therapie Klassifikation von Psychopharmaka Psychopharmakongruppe SubstanzSynonym NeuroleptikaHaloperidolMajor Tranquillizer TranquillantienDiazepamMinor Tranquillizer, Ataraktika AntidepressivaAmitriptylinThymoleptika, Thymeretika PsychostimulantienAmphetaminPsychoanaleptika NootropikaPrirazetamCognition Enhancer

19 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Therapie Klassifikation von Psychopharmaka PharmakongruppeSubstanzMarkenname PhenothiazineChlorpromazinMegaphen ® Tioxanthene Chlorprothixen Tractan ® DibenzodiazepineClozapinLeponex ® ButyrophenoneHaloperidolHaldol ® IndoleReserpinSerpasil ® SulfonamideSulpiridDogmatil ® Diphenylbutyl-PimozidOrap ® piperidine BenzisoxazoleRisperidonRisperdal ® Thienobenzo-OlanzapinZyprexa ® diazepine FluorophenylindoleSertindol

20 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 Erfolg der Behandlung schizophrener Patienten deutliche Besserung nach 6 Mo 6-9 Mo 36 Mo total Pharmaka + intensive Sozialtherapie 332735 95% Pharmaka + geringe Sozialtherapie 23 919 51% Intensive Sozialtherapie 0 726 35% Geringe Sozialtherapie 10 5 6 21% 3. Therapie

21 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 Neuroleptika 3. Therapie

22 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 Neuroleptika 3. Therapie

23 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 Neuroleptika Haloperidol 3. Therapie

24 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 Neuroleptika 3. Therapie

25 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Therapie Struktur-Wirkungsbeziehung der Psychopharmaka Migränemittel Flunarizin (Sibelium®) Neuroleptikum Fluspirilen (Imap®) Neuroleptikum Haloperidol (Haldol ® )

26 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 Neuroleptika mit geringer extrapyramidaler Wirkung 3. Therapie

27 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 Tierexperimentelle Selektion von Neuroleptika 3. Therapie Mäuse mit experimentell erzeugtem DA-Mangel zeigen die Symptome von „freezing“.

28 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Therapie Klassifikation der Wirkung der Neuroleptika Bindung am D1-RezeptorBindung am D2-Rezeptor

29 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 Indikation der Neuroleptika 3. Therapie Paranoid-halluzinatorische Schizophrenie Katatone Schizophrenie Autismus Zwangsneurose mit Getriebenheit Manien Alkohol-Halluzinationen Depressionen mit schwerer Agitiertheit

30 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Therapie Wirkung der Neuroleptika Periphere Wirkungen 6. Hypothalamisches Syndrom Hyperprolactinämie Gallaktorrhö, Gynäkomastie, Störungen des Menstruationszyclus, Libido und Potenz  7. Mesencephalon SyndromVigilanz  Müdigkeit, eingeschränkte Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit, verminderter Antrieb. Pharmakogene Depression  Suizidgefahr!

31 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 Wirkung der Neuroleptika Zentrale Wirkungen 1. Antipsychotische, Wahn-dämpfende, antiautistische, ataraktische, sedierende Wirkung. 2. Antimanische Wirkung 3. Analgetische Wirkung (Neuroleptanalgesie) 4. Verminderte Ansprechbarkeit, Katatonie, Bewegungsstarre 3. Therapie

32 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Therapie Periphere Wirkungen 5. Extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen (EPS) a. Frühdyskinesien Zungen-Schlund Syndrom, Blickkrämpfe (++ bis 30%) b. Hyperkinesen (Akathisie) Paroxsysmale Hyperkinesen der mimischen Muskeln (++) c. Hypokinesen (Parkinsonsyndrom) Hypo- und Akinesen, kurzschrittiger Gang, Rigor, Tremor, Salbengesicht, Hypersalivation (+++) d. Spätdyskinesien Hyperkinetisches Dauersyndrom, Choreatische Bewegungen der Mund- und Gesichtsmuskeln (+). Wirkung der Neuroleptika

33 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Therapie Dystonie: kurz anhaltende, oder auch fixierte abnorme Körperhaltung.

34 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Therapie - besonders im oralen Bereich, an den Augen, Hals und Rücken. Ursache: Unwillkürliche Muskelkontraktionen.

35 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Therapie Wirkung der Neuroleptika Periphere Wirkungen 8. Vegetative Symptome Orthostatische Dysregulation, Tachykardie, Schwitzen, Temperaturregulation , Mundtrockenheit (verwaschene Sprache), Obstipation, Übelkeit und Erbrechen. Miktionsstörungen. Auge Mydriasis, Pigmentablagerunegn in Hornhaut und Linse  irreversible Sehstörungen, Ablagerungen in der Retina  reversible Retinopathien.

36 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Therapie Wirkung der Neuroleptika Periphere Wirkungen 8. Vegetative Symptome Herz Kardiomyopathien, EKG-Veränderungen, Arrhythmien (sudden cardiac death). Leber intrahepatische Cholestase  Ikterus Knochenmark Allergie  Blutbildveränderungen  Granulocytopenie, Agranulocytose

37 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Therapie Beeinflussung dopaminerger Neurone durch Neuroleptika Hemmung dopaminerger Bahnen: Substantia nigra  Corpus striatum  EPM Störungen  Hemmung dopaminerger Bahnen: Hypothalamus (N arcuatus  HVL  PL  Hemmung cholinerger Bahnen: Ach-Rezeptoren u.a. in Speicheldrüsen  vegetative Symptome  Hemmung histaminerger Neurone  Sedation 

38 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Therapie D 2 - Rezeptoren  EPS Syndrom 5-HT 2A - Rezeptoren  BP , Körpergewicht  M 1 - Rezeptoren  HR , Mundtrockenheit, Obstipation, Harnverhalten, Glaukomanfall  1 - Rezeptoren  BP , Orthostaseraktion, Schwellung der Nasenschleimhaut  2 - Rezeptoren  BP , Unruhe, Tremor H 1 - Rezeptoren  Sedierung Unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Rezeptorantagonismus

39 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Therapie Molekularer Angriffspunkt der Neuroleptika

40 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Therapie Glutamat GABA DA Ach 1: DA  striatalen,cholinerge Interneurone (D 2 ) 2: DA  striatale GABA-Neurone (D 1 ) 3: DA striatale GABA-Neurone (D 2 ) A: Normalperson B: Schizophrener Patient AB Mechanismus des iatrogenen Parkinsonsyndroms

41 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Therapie Die CATIE-Studie: firmenunabhängige 18-Mo.Studie vergleicht: Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon mit dem klassischen Neuroleptikum Perphenazin (Phenothiazin). Ergebnis: 1.Mindestens 2/3 der Patienten setzen die Therapie vorzeitig ab 2.Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon haben keinen Wirkvorteil vor Perphenazin. 3.Olazapin scheint in der hohen Dosierung effektiver zu sein, als andere Mittel. 4.Kein wesentlicher Unterschied der Pharmaka hinsichtlich der Verträglichkeit. 5.Abbruchrate wegen nicht tolerierbarer Störwirkung ist unter Olanzapin am höchsten, u.a. Gewichtszunahme und Blutzuckeranstieg. 6.EPS kommen unter den geprüften Neuroleptika ähnlich häufig vor. Insbesondere bei Perphenazin, das am häufigsten abgesetzt wird. Vergleich der klinischen Wirksamkeit von Neuroleptika:

42 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Therapie Kontraindikation der Neuroleptika Glaukom, Prostatahypertrophie,  anticholinerge Wirkung der Harnverhalten Pylorusstenose,Neuroleptika hirnorganische Vorschäden Arteriosklerose, kardiovaskuläre  hypotensive Wirkung und oder pulmonale VorschädenHerzrhythmusstörungen Zerebrale Krampfanfälle  Erniedrigung der Krampfschwelle Alkohol, Opiate, Analgetika  Potenzierung der Wirkung Morbus Parkinson  Verstärkung des Symptome Allergische Hauerkrankungen  Photosensibilisierung Leberfunktionsstörungen  Cholestase

43 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Therapie Heilung der Schizophrenie Autor n Rezidiv-frei unter Katamnesedauer Rezidivrate NL Therapie (J) nach Absetzen (M)% Hogary (1976) 412-31265 Johnson (1976) 231-2 653 Dencker(1980) 32 22494 Cheung(1981) 303-51862 Johnson (1979)601-41880 Wistedt(1981)140,512100 Odejide(1982)70 11256 n=270 X=73%

44 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Therapie Sylvia Frumkin wurde mit Elektroschock-Therapie behandelt, mit Insulin-Koma-Therapie, Multivitamin-Therapie und vielen anderen Methoden. Trotz allem muß Sylvia Frumkin nach wie vor als eine chronisch schizophrene Patientin klassifiziert werden. Im Rahmen eines langen Artikels schildert ein Pharmakologe, der mit dieser Art von Erkrankung vertraut war, folgendes: Eines der bemerkenswertesten Dinge im Zusammenhang mit diesem Fallbericht ist, daß viele Psychiater, -zumindest alle, die Sylvia Frumkin konsultiert hatte, - und ich denke, ihr Fall nicht ungewöhnlich, - sich nicht die Zeit nehmen, und der Mühe unterziehen, Fallberichte zu lesen. Kein Behandlungschema, dem sich Sylvia Frumkin in einer Behandlungsperiode von 13 Jahren unterzog, wies einen logischen Zusammenhang zu der vorhergehenden Behandlung auf. Man hat den Eindruck, daß Psychiater ein Medikament aus dem Hut ziehen und ihr zuwenig von der Substanz geben, die sie gerade aus dem Hut gezogen hatten, oder sie geben ihr zuwenig von vielen Pharmaka, die sie aus dem Hut geschüttelt hatten. Fallbericht:

45 Schizophrenie Hilgenfeldt 2011 3. Therapie Pharmaka: 1.BenperidolMittel der Reserve bei akut aggresiven Psychosen 2. Clozapin Mittel der Reserve bei ungenügender Ansprechbarkeit 3.HaloperidolMittel der Wahl 4.Haloperisoldeconat Mittel der Wahl  Langzeitneurolepsie 5.Levomepromazin Mittel der Wahl  schach wirksames Neuroleptikum 6.Melperon-HCl Mittel der Wahl  miitelstark wirksames Neuroleptikum 7.PerphenazinMittel der Wahl  mittelstark wirksames Neuroleptikum 8.PromethazinMittel der Wahl  Neuroleptikum mit sedierender Wirkung

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