Dialyse- Effektivität, Inflammation, Albumin und ESF- Verbrauch Therapiesystem 5008 und Optionen, Potsdam 08.-09.10.2008 Dialyse- Effektivität, Inflammation, Albumin und ESF- Verbrauch R.E. Winkler1, W. Pätow1, P. Ahrenholz2 1 PDA Rostock, Department Nord 2 BioArtProducts GmbH, Rostock

Dialyse- Effektivität Dialyseeffektivität wird mit k*t/ V beschrieben Daugirdas: K*t/V= -ln(R-0,008*t) + (4-3,5*R)*UF/W (R = post-/prädialytischem Harnstoff, UF: Ultrafiltrationsvolumen in kg, W: postdialytisches Gewicht in kg) k*t/V umfasst also nur die Elimination eines kleinen wasserlöslichen Moleküls Vernachlässigung hydrophober und proteingebundener Toxine Vernachlässigung inflammatorischer und nutritiver Aspekte

Wasserlösliche Urämie- Toxine /EUTOX- Gruppe

Raimond Vanhoulder und EUTOX- Gruppe : ESAO 2007 Krems Raimond Vanhoulder und EUTOX- Gruppe : Die meisten urämischen Toxine sind hydrophob und/oder eiweißgebunden (albumingebunden) Low flux- Dialyse entfernt nur unbedeutenden Anteil an Toxinen

Hydrophobe und Mittelmolekül- Toxine / EUTOX- Gruppe

Proteingebundene Urämie- Toxine/ EUTOX- Gruppe

Oxidativer Stress und Inflammation Christoph Müller „Oxidativer Stress bei Hämodialysepatienten“ Dissertation, Kaiserslautern, 2003

Ernährung und Inflammation Christoph Müller „Oxidativer Stress bei Hämodialysepatienten“ Dissertation, Kaiserslautern, 2003

AGE und Inflammation Christoph Müller „Oxidativer Stress bei Hämodialysepatienten“ Dissertation, Kaiserslautern, 2003

Komplementaktivierung und Inflammation Ahfrenholz P., Winkler RE, et al. „Das Adacolumn- Projekt“, Auftragsforschung, unveröffentlicht

Leukozytendepletion und Inflammation Ahrenholz P., Winkler RE, et al. „Das Adacolumn- Projekt“, Auftragsforschung, unveröffentlicht

Dialyse- Wasser und Inflammation Reiner Fürth ,Analyse der prädiktiven Bedeutung der Expression von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen auf Protein- und Genexpressions (mRNA)- Ebene bei HD- Patienten“ Dissertation, Heinrich-Heine- Universität, Düsseldorf 2007

TNF-alpha bei low flux- Dialyse Reiner Fürth ,Analyse der prädiktiven Bedeutung der Expression von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen auf Protein- und Genexpressions (mRNA)- Ebene bei HD- Patienten“ Dissertation, Heinrich-Heine- Universität, Düsseldorf 2007

MIA- Hypothese und Inflammation

Einfluss der Inflammation auf Albumin N = 192 Patienten

Dialyse- Standard der DAfKN 2006

Dialyse- Standard der DAfKN 2006

EUTOX und die urämischen Toxine

Differente Entfernung von Toxin- Klassen Differente Toxinmuster im Dialysat low flux- versus high flux- Dialyse Vanholder, et al. Int J Artif Organs,2001, 24, 695- 725

Verlust albumingebundener Toxine im MARS- System Mitzner S, Stange J „Das MARS-Projekt“

Entfernung albumingebundener Toxine durch Prometheus Falkenhagen D, Weber C. „Das Prometheus- Projekt“

Erhöhung der Effektivität für kleine Moleküle Konvektiv- diffusive versus Diffusive Methoden *: P<0.05 compared to others; AFB value; †: P<0.05 compared to AFB values; Ding F, Ahrenholz P, Winkler RE, Ramlow W, Tiess M, Michelsen A: On-line hemodiafiltration (HDF) versus Acetate-Free Biofiltration (AFB): A Prospective Cross-Over Study.

Beta-2-Mikroglobulin und Albumin Biochim Biophys Acta. 2005 Nov 10;1753(1):146-53. Epub 2005 Aug 26                Beta(2)-microglobulin removal by extracorporeal renal replacement therapies. Krieter DH, Lemke HD, Canaud B, Wanner C.

Beta-2-Mikroglobulin- Entfernung mittels HDF Ahrenholz, P., Winkler, R.E.. et al.“Dialysis membrane dependend removal of middle molecules during hemodiafiltration-the beta-2-M/albumin- relationship“ Clinical Nephrology 62, 1/2004; 21- 28

Differenter Albuminverlust Ahrenholz, P., Winkler, R.E.. et al.“Dialysis membrane dependend removal of middle molecules during hemodiafiltration-the beta-2-M/albumin- relationship“ Clinical Nephrology 62, 1/2004; 21- 28

Relation beta- 2-MG Clearance versus Albuminverlust Ahrenholz, P., Winkler, R.E.. et al.“Dialysis membrane dependend removal of middle molecules during hemodiafiltration-the beta-2-M/albumin- relationship“ Clinical Nephrology 62, 1/2004; 21- 28

Albumin

Albumin 69.000 dalton In 24 Stunden Synthese von 17 g Albumin und 5 g Globulin (Schmidt/Thews 1987) HWZ Albumin 10- 15 Tage 50% in dieser Zeit neu synthetisiert Glomeruläres Filtrat: 4 mg/dl entsprechend bei Primärfiltrat von 180 l/die = 7,2 g Albumin Peritonealdialyse: 6- 10 g Proteinverlust/ die Hämodialyse in etwa gleicher Verlust wie GFR 6- 12 g Aminosäuren/ Session; 2- 3 g Peptide/ Session

Albumin Gesteigerte Synthese bei Verlust:

Das Albumin unter Konvektion Ding F, Ahrenholz P, Winkler RE, Ramlow W, Tiess M, Michelsen A: “On-line hemodiafiltration (HDF) versus Acetate-Free Biofiltration (AFB): A Prospective Cross-Over Study”. Artificial Organs, Vol. 26 No.2, Febr.2002, 169-180

Retrospektive, multizentrische Analyse Ausgangssituation Beobachtungszeitraum: 12 Monate retrospektiv 3 Zentren des Praxisverbundes für Dialyse und Apherese Rostock N = 261 Patienten Auswertbare Patienten Hämodialyse: n = 166 Auswertbare Patienten ol- Hämodiafiltration: n = 67 * Auswertbare Parameter: - Albumin - CRP - spkt/V; ekt/V; ekrt/V - Hämoglobin - ESF- Verbrauch/ Woche *…HDF Patienten länger als 12 Monate am Verfahren …Mixed Patienten länger als 6 Monate aber weniger als 12 Monate HDF

Statistik Vergleich der Quartalsmittelwerte retrospektiv über 12 Monate Statistischer Vergleich mittels Wilcoxon- Test Korrelationsanalyse mittel Spearman- Rangkorrelation Regressionsanalyse zur graphischen Darstellung

Häufigkeit der ESF- Applikation und mittlere Hämoglobin- Konzentration n= 94 n=35 n= 104 D1/D2 p=0,0006; D1/D3 p= 0,009 Wilcoxon test

Mittlere ESF- Dosierung und Häufigkeit der konvektiv- diffusiven Verfahren (on-line Hämodiafiltration) D1/D2 p=0,002; D1/D3 p<0,0001 Wilcoxon test

C-reaktives Protein und Albumin Alb: HD/olHDF p=0,01; CRP: HD/olHDF p=0,02, Wilcoxon test Blood Purification, in press

Hämoglobin und ESF- Verbrauch/Woche HD/HDF: Hb p=0,01 s; ESA p= 0,1 ns Wilcoxon test Blood Purification, in press

Intraindividuelle Hb Variabilität HD/olHDF: p= 0,02 Wilcoxon test Blood Purification, in press

Equilibriertes kt/V plus renaler Clearance Wilcoxon-Test n.s. HD versus HDF versus Mixed Blood Purification, in press

Spearman- Rangkorrelation ESF/ Wo Hämoglobin CRP R= 0,8497 p= 0,2115 n= 218 R= -0,23764 p= 0,0004 Ekrt/V R= -0,05109 p= 0,4437 n= 227 R= 0,13331 p= 0,0448 Albumin R= -0,23495 p= 0,0003 n= 232 R= 0,30050 p< 0,0001 Blood Purification, in press

Spearman- Rangkorrelation HD HDF CRP versus Hb R= -0,29527 p= 0,0004 R= 0,01538 p= 0,9584 Albumin versus Hb R= 0,18925 p= 0,02 R= 0,65531 p= 0,0032 Blood Purification, in press

Relation ESF-Verbrauch/spkt/V Hämodialyse N= 166 Patienten Spkt/V n= 664 Messungen 12 Monate retrospektiv

Relation ESF- Verbrauch/ spkt/V ol- Hämodiafiltration N = 67 Patienten Spkt/V n = 268 Messungen 12 Monate retrospektiv

Das Albumin Y = A + B*X n= 233 1 Zeitpunkt t0

Inflammation Die AENEAS- Datenbank – Therapiequalität und Therapieeffizienz bei Dialysepatienten in Deutschland C. Wanner, G. Asmus, J. Braun, F. Dellanna, R. Fiedler, J. Galle, M. Girndt, K. Gondolf, K. Hahn, M. Koch, L.C. Rump, H.W. Schneider, R. Valentin, A. Voßkühler, R.E. Winkler, H.J. Müller > 7368 Patienten, 40 Zentren CRP, Albumin, Hb, ESF- Dosierung, sHPT in Deutschland; initial retrospektive Auswertung- prospektive, longitudinale Untersuchungen geplant Hintergrund: Um Zusammenhänge zwischen bei Dialysepatienten häufig auftretenden Erkrankungen wie Anämie oder sHPT und Inflammation herzustellen und daraus Erkenntnisse für die Behandlung der Patienten ableiten zu können, wurde bisher auf internationale Datenbanken zurückgegriffen. AENEAS („Anwenderfreundliche Evaluation in der Nephrologie zu Entzündung, Anämie und SHPT“) hat zum Ziel, eine große deutsche übergreifende Dialyse-Datenbank aufzubauen, in der Daten für wissenschaftliche Auswertungen dokumentiert werden. Poster und Proceedings GfN 2007;EDTA; ASN 2007

Retrospektive Analyse AENEAS- Datenbank Einschlusskriterien Patienten Spkt/V mindestens einmal im Quartal 1095 Albumin mindestens einmal im Quartal 1115 Hb mindestens einmal im Quartal 3391 Spkt/V, Albumin und Hb mindestens einmal pro Quartal 416 Gruppen N ESF/Wo U/kgKG Spkt/V < 1.2 156 84.62 Spkt/V ≥ 1.2 260 89.16 Albumin < 4.0 g/dl 173 94.70 Albumin ≥ 4.0 g/dl 243 82.30 Mittels des Wilcoxon-Tests für unabhängige Stichproben lässt sich kein deutlicher Unterschied (p = 0.37) im ESF-Verbrauch für die Spkt/V-Gruppen zeigen, wohin bzgl. der Albumin-Gruppen ein deutlicher Unterschied (p = 0.03) besteht. Poster GfN 2008 Tübingen N(gesamt)= 7638 Patienten in 40 Zentren

HFR und HDF vs. HD Inflammation CRP

Reduzierte Inflammation unter HFR und HDF vs HD Panichi V et al. Nephrol Dial Transplant 2006, 21: 756-762

Schlussfolgerungen 1 Die HDF- Gruppe weist signifikant höhere Albuminwerte und niedrigere CRP- Werte auf Es gibt einen Zusammenhang zwischen Hb, ESF- Verbrauch und Albuminkonzentration Es existiert ein Zusammenhang zwischen CRP und Hb und ESF- Verbrauch in der low flux- Dialyse (CRP spielt bei HDF keine Rolle) Online- HDF entfernt pro- und mikroinflammatorische Substanzen (CRP niedrig, Albumin hoch) Durch die Albuminentfernung während HDF werden proteingebundene Toxine eliminiert. Die Serum- Albuminbindungskapazität wird in der HDF erhöht (?)

k*t/V hat keinen Einfluss auf Hämoglobin und ESF- Verbrauch/ Woche Schlussfolgerungen 2 Zur Beurteilung der Langzeitanforderungen an die Dialysequalität (renale Anämie) ist k*t/V nicht geeignet k*t/V hat keinen Einfluss auf Hämoglobin und ESF- Verbrauch/ Woche

Schlussfolgerungen 3 Die Höhe der Albuminkonzentration ist mit einem Mortalitätsrisiko verbunden: Serumalbumin- Konzentration Mortalitätsrisiko 40- 45 1,0 35- 39 2,2 30- 34 6,7 25- 29 15,3 < 25 18,5 Aus Lowry, E., L.Lew: Amer J. Kidney Dis. 15 (1990) 458

Schlussfolgerung 4 Die Höhe der Inflammation ist mit einem Mortalitätsrisiko verbunden: Reiner Fürth ,Analyse der prädiktiven Bedeutung der Expression von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen auf Protein- und Genexpressions (mRNA)- Ebene bei HD- Patienten“ Dissertation, Heinrich-Heine- Universität, Düsseldorf 2007

B. Canaud und Überleben Kidney Int. 2006 Oct;70(8):1524; author reply 1524-5. Mortality risk for patients receiving hemodiafiltration versus hemodialysis: European results from the DOPPS. Canaud B, Bragg-Gresham JL, Marshall MR, Desmeules S, Gillespie BW, Depner T, Klassen P, Port FK. Department of Nephrology, Lapeyronie University Hospital, Montpellier. After adjustment, high-efficiency HDF patients had a significant 35% lower mortality risk than those receiving low-flux HD (relative risk=0.65, P=0.01). These observational results suggest that HDF may improve patient survival independently of its higher dialysis dose. Owing to possible selection bias, the potential benefits of HDF must be tested by controlled clinical trials before recommendations can be made for clinical practice

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