Kontinuierliche Messsysteme Winterthur, 09. Juni 2011 Beat Schwegler Endokrinologie und Diabetologie

Relatives Risiko der Progression von Komplikationen bei DMT1 in Abhängigkeit von HbA1c

„Das Diabetes – Dilemma“ Unterzuckerung vermeiden Spätschäden vermeiden

Closed loop system – artifizielles Pankreas Ausblick… Wunsch der meisten Menschen mit (Typ 1) Diabetes mellitus

Möglichkeiten zur Ueberprüfung der Diabetestherapie Blutzuckermessung Punktuelle Betrachtung Grundlage zur Therapieentscheidung HbA1c Wichtigster Parameter zur Einschätzung der Diabeteskontrolle Gibt Aufschluss über durchschnittliche Blutzuckereinstellung Vermeintlich guter HbA1c durch Hypoglykämien möglich Kurzfristige Blutzuckerspitzen spiegeln sich nicht im HbA1c wieder Kontinuierliches Glukosemonitoring

HbA1c – guter Marker ?

Warum kontinuierliches Glukosemonitoring ? Häufigkeit und Dauer von Hypoglykämien diagnostizieren Hypoglykämien reduzieren Postprandiale Hyperglykämien reduzieren Verbesserung des HbA1c Zusätzliche glykämische Parameter z.B AUC, Variabilität Ergänzung zum HbA1c

Erwartungen an kontinuierliches Glukosemonitoring ? Glukosemessung spezifisch, präzise und koninuierlich über längere Zeiträume Zuverlässig und stabil Rasch verfügbare Messergebnisse Trendinformationen Einfache Kalibrierung Sensoren durch Patienten selbst zu insertieren Kleines und leichtes System

Grundlegendes bei der Glukosemessung Chemische bzw physikalische Grösse, die sich mit der Glukosekonzentration ändert: Menge/Konzentration von Produkten nach einer chemischen Reaktion (H2O2; Glukonolakton) Absorption Streuung Raman-Streuung Polarisation Fluoreszenz Viskosität Elektrolyte (Leitfähigkeit bzw. elekt. Widerstand Ec-Aggregation Herzfrequenz (nur bei Hypo- und schwerer Hyperglykämie 1. Die Größe sollte möglichst spezifisch für Glukose sein (andere Komponenten sollten wenig stören). 2. Die Größe sollte sich deutlich ändern schon bei kleiner Änderung der Glukosekonzentration 3. Die Größe sollte möglichst linear sein. Größe Glukosekonz. (mmol/l) 0 5 10 15 20 ΔG ΔG soll maximal sein! unzureichend grenzwertig o.k. ungünstig

Erwartungen an kontinuierliches Glukosemonitoring ? Glukosemessung spezifisch, präzise und koninuierlich über längere Zeiträume Zuverlässig und stabil Rasch verfügbare Messergebnisse Trendinformationen Einfache Kalibrierung Nicht invasives Glukosemonitoring ? Kleines und leichtes System GlucoWatch

Mögliche physikalische Verfahren für das Glukosemonitoring Messung von Glukose durch Wechselwirkung (Absorption) mit zugeführter Energie: Was lässt sich messen? Am Untersuchungsobjekt (Blut, Gewebe, interstitielle Flüssigkeit) Energieaufnahme des Stoffes, z.B.: - Absorption von eingestrahltem Licht (Absorptionsspektroskopie) Energieabgabe des Stoffes nach seiner Anregung, z.B. als: - Licht (Fluoreszenzspektroskopie) - Molekülschwingungen (Infrarot- und Ramanspektroskopie) - Schallwellen (photoakustische Spektroskopie) Bezüglich der Energiequelle (Licht, elektromagnetisches Feld.....) Veränderung der Eigenschaften der eingestrahlten Energie nach Wechsel- wirkung mit dem Stoff: - Streuung von Licht (Rückstreuspektroskopie) - Drehung des Polarisationswinkels von linear polarisiertem Licht Veränderung des Stoffes durch Glukose, z.B.: - elektrischer Widerstand/Leitfähigkeit (Impedanzspektroskopie) Thomas A, Heinemann L: Unblutiges Glukosemonitoring: Diabetes, Stoffwechsel und Herz 4/2006, 3-15

Pendra® 2003/2004 Hoffnung auf kontinuierliches messendes Blutzuckergerät -> Armbanduhr Physikalische Messung – Impedanz Spektroskopie Einstrahlung eines kleinen elektromagnetischen Feldes auf die Haut Glukose lässt sich nicht direkt messen Erste Untersuchungen ermutigend Weitere Studien: Nur bei wenigen Diabetikern zuverlässige Messungen problematisch: Abweichungen nicht eindeutig erklärbar Schweizer Firma Pendragon Pendra® einziges Produkt – grosse Abhängigkeit von Investoren -> Konkurs -> Weiterentwickung durch solianis monitoring ag (2005 gegründet)

Generelle Unterscheidung Physikalisches Prinzip Messgröße/Charakteristik Photoakustik: Abgabe der absorbierten Energie durch akustische Schwingungen Das photoakustische Signal (Messung mit mikros- kopischen Mikrophonen) ist proportional der durch die Glukose aufgenommenen Strahlungsleistung. Probleme: - auch andere Faktoren tragen zum Signal bei - die Messung ist deshalb wenig glukosespezifisch Impedanz: Veränderung des frequenzabhängigen elektrischen Widerstandes in einer Substanz Die Änderung des Glukosekonzentration in Blut/ interstitieller Flüssigkeit führt zu einer Änderung der Elektrolytkonzentration und damit zu einer veränderten elektrischen Leitfähigkeit (bzw. des elektrischen Widerstandes) - kleine Signalveränderung bei Glukoseänderung - auch andere Stoffe beeinflussen die Elektrolyho- möostase, dadurch nicht nur für Glukose spezifisch Thomas A, Heinemann L: Unblutiges Glukosemonitoring: Diabetes, Stoffwechsel und Herz 4/2006, 3-15

Pendra® 2003/2004 Hoffnung auf kontinuierliches messendes Blutzuckergerät -> Armbanduhr Physikalische Messung – Impedanz Spektroskopie Einstrahlung eines kleinen elektromagnetischen Feldes auf die Haut Glukose lässt sich nicht direkt messen Erste Untersuchungen ermutigend Weitere Studien: Nur bei wenigen Diabetikern zuverlässige Messungen problematisch: Abweichungen nicht eindeutig erklärbar Schweizer Firma Pendragon Pendra® einziges Produkt – grosse Abhängigkeit von Investoren -> Konkurs -> Weiterentwickung durch solianis monitoring ag (2005 gegründet)

Der „Solianis“-Ansatz Nicht nur Blutzucker messen Nicht invasive Messung zusätzlicher Parameter zur Elimination von Störfaktoren: Haut- und Umgebungstemperatur Aenderung in der lokalen Hautdurchblutung Einfluss von Schweiss auf der Haut Einfluss der Hauthydrierung Anpressdruck des Sensors durch Fixierung

Der „Solianis“-Ansatz

Solianis: aktuelle Hardware-Konfiguration

Closed loop system – artifizielles Pankreas Ausblick… Wunsch der meisten Menschen mit (Typ 1) Diabetes mellitus

Therapiepyramide seit 2007 „klassische“ ICT „klassische“ CSII SuP SuT SuT: Sensorunterstützte (Intensivierte konventionelle) Therapie SuP: Sensorunterstützte Pumpentherapie

Kontinuierliches Glukosemonitoring minimal invasive Verfahren Nadelsensoren Einsetzen einer Enzymelektrode ins Unterhautfettgewebe -> Bestimmung der Glukosekonzentration Glukosekonzentration im Interstitium Nur bei stabilen Werten mit den kapillär gemessenen Werten vergleichbar Bis zur 30 Minuten Latenz bei raschen BZ Veränderungen In CH: Systeme von Firma Medtronic verschiedene Systeme Kont. Glukosemonitoring vs. Sensor unterstützte Pumpentherapie

Generelle Unterscheidung minimal invasive Verfahren CGM Diabetes-spezialist Diabetespatient ohne CSII „offenes CGM“ CGMS® „verblindetes CGM“ nur zeitweise Anwendung zeitweise Anwendung kontinuierliche Anwendung (SuT) Diabetespatient mit CSII SuP Paradigm®REAL-Time kontinuierl. Anwendung

Generelle Unterscheidung minimal invasive Verfahren CGM Diabetes-spezialist Diabetespatient ohne CSII „offenes CGM“ CGMS® „verblindetes CGM“ nur zeitweise Anwendung iProTM2 zeitweise Anwendung kontinuierliche Anwendung (SuT) Diabetespatient mit CSII SuP Paradigm®REAL-Time kontinuierl. Anwendung GuardianREAL-Time

Kontinuierliches Glukosemonitoring iProTM2 CareLinkTM

Kontinuierliches Glukosemonitoring iProTM2 Nachfolger des CGMS System GoldTM Liefert retrospektive Daten über einen Zeitraum bis zu 6 Tagen Verblindete Glukosemessung -> diagnostisches Hilfsmittel Daten können nicht von Patienten beeinflusst werden Arzt wird orientiert Unverfälschtes Bild über eine bestehende therapeutische Option Anwendung bei Bedarf

Kontinuierliches Glukosemonitoring GuardianREAL-Time

Kontinuierliches Glukosemonitoring GuardianREAL-Time Glukosesensor unter der Haut und Monitor (z.B am Gürtel) Real-time Glukose Trends Therapeutischer Nutzen Patient unmittelbar orientiert Beeinflussung der Therapie Für Patienten- und Arztgebrauch Zeitweise oder kontinuierliche Anwendung (SuT)

Generelle Unterscheidung minimal invasive Verfahren CGM SuP Sensor unterstützte Pumpentherapie CGMS® „verblindetes CGM“ „offenes CGM“ Diabetes-spezialist Diabetespatient ohne CSII Diabetespatient mit CSII nur zeitweise Anwendung iProTM2 zeitweise Anwendung kontinuierliche Anwendung (SuT) zeitweise Anwendung kontinuierl. Anwendung GuardianREAL-Time Paradigm®REAL-Time Paradigm®VeoTM

Paradigm REAL-Time / Paradigm Veo Insulinpumpe und integrierter Sensor MiniLinkTM Transmitter Sensor Infusions Set Paradigm Veo

Paradigm REAL-Time / Paradigm Veo Insulinpumpe und integrierter Sensor Sensor misst Gewebeglukose Glukosewerte werden auf Display der Pumpe angezeigt Kapilläre BZ-Messung zu Kalibration Zurückliegende Werte werden angezeigt Trendanzeige mittels Pfeilen Alarme für Hyper- und Hypoglykämien Unterbrechung der Basisabgabe (Paradigm Veo) Es wird nicht automatisch Insulin abgegeben

Paradigm Veo Glukosewert erreicht eingestellte Alarm „UNTERBRECHEN NIEDRIG“ Sirenenton +Unterbrechung Insulinabgabe Basalrate weiterhin gestoppt + Anzeige im Display: “Ich habe Diabetes. Bitte rufen Sie den Rettungsdienst” KEINE Reaktion auf Alarm (innerhalb von 2 Minuten) Basalrate für 2 Stunden gestoppt Basalrate startet wieder Ist Glukose nach 4 Stunden weiterhin unter Grenzwert: erneuter Stopp der Basalrate für 2 Std Bestätigen des Alarms (ESC, ACT) und BZ-Messung Auswahl: Unterbrechung Basalrate fortführen Basal-Abgabe wieder starten Bei Auswahl Unterbrechen: Basalrate für 2 Stunden gestoppt erneuter Stopp der Basalrate für 2 Std. Glukosewert erreicht eingestellte Grenze für Hypo-Abschaltung 00:00 00:02 02:00 06:00 Anwender kann Unterbrechung der Basalabgabe jederzeit abbrechen.

Paradigm Veo Zugang: Beispiel für die Hypoglykämieabschaltung Insulinabgabe Unterbrechung Insulinzufuhr Wiederaufnahme Insulinzufuhr 2h 4 h normale Basalrate normale Basalrate + Bolusabgabe Choudhary P et al.: ATTD 2010

Kontinuierliches Glukosemonitoring Zusammenfassung Selbstständiges Anpassen der Diabetestherapie möglich Individuelle Insulintherapie Mehr Sicherheit im Alltag Reaktion auf Alarme Kinder nachts Verbesserung des HbA1c Verbesserung der glykämischen Variabilität Kosten –Nutzen ? Kalibrieren ! Trends sichtbar – aktueller BZ Wert u.U. nicht verwertbar Real time Monitoring ist Instrument zur Verhaltensänderung. Jedoch nur erfolgreich, wenn Verhalten geändert wird.

Besten Dank für Ihre Aufmerksamkeit ! Beat Schwegler Endokrinologie und Diabetologie

Generelle Unterscheidung Energieaufnahme und Energieabgabe sind für jedes Atom/Molekül spezifisch, also auch für Glukose Energieaufnahme (Absorption): Energieabgabe: Fluoreszenz Raman-Spektroskopie Fotoakustische Spektroskopie Weiterhin: Messung der Lichtstreuung zurück Thomas A: Das Diabetes-Forschungsbuch, Kirchheim-Verlag 2006

Generelle Unterscheidung Physikalisches Prinzip Messgröße/Charakteristik Absorption Aufnahme von Energie aus dem eingestrahlten Licht durch Atome und Moleküle in und unter der Haut Die im Körper enthaltenen Stoffe (Wasser, Glukose, verschiedene Eiweiße u.a.) zeigen ein charak- teristisches Signal, aus dem deren Konzentration bestimmt werden kann. Probleme: - aus dem Absorptionsspektrum müssen die einzelnen Komponenten selektiert werden - die Trennung der Komponenten hängt von der Wellenlänge ab, sie sind z.T. überlagert - die Haut ist ein komplexes Gebilde - die Glukosekonzentration ist gering, folglich das Messsignal klein Möglichkeiten der Messung: - nahes Infrarot (800-1200 nm): Signal noch relativ groß, aber wenig spezifisch - mittleres und fernes Infrarot (>1200 nm) Thomas A, Heinemann L: Unblutiges Glukosemonitoring: Diabetes, Stoffwechsel und Herz 4/2006, 3-15

Generelle Unterscheidung Physikalisches Prinzip Messgröße/Charakteristik Absorption Aufnahme von Energie aus dem eingestrahlten Licht durch Atome und Moleküle in und unter der Haut Die im Körper enthaltenen Stoffe (Wasser, Glukose, verschiedene Eiweiße u.a.) zeigen ein charak- teristisches Signal, aus dem deren Konzentration bestimmt werden kann. Probleme: - aus dem Absorptionsspektrum müssen die einzelnen Komponenten selektiert werden - die Trennung der Komponenten hängt von der Wellenlänge ab, sie sind z.T. überlagert - die Haut ist ein komplexes Gebilde - die Glukosekonzentration ist gering, folglich das Messsignal klein Möglichkeiten der Messung: - nahes Infrarot (800-1200 nm): Signal noch relativ groß, aber wenig spezifisch - mittleres und fernes Infrarot (>1200 nm) Thomas A, Heinemann L: Unblutiges Glukosemonitoring: Diabetes, Stoffwechsel und Herz 4/2006, 3-15

Generelle Unterscheidung Physikalisches Prinzip Messgröße/Charakteristik Fluoreszenz* Anregung von Stoffen durch Energiezufuhr (z.B. Bestrahlung mit Licht), diese senden charakteristisches fluoreszierendes Licht aus Die Wellenlänge des fluoreszierenden Lichtes gibt Auskunft über den angeregten Stoff, aus der Intensität lässt sich dessen Konzentration ermitteln. Es reicht eine geringe Intensität des einfallenden Lichtes aus  direkte Messung im Augenwasser möglich („Okular-Fluoreszenz“). Das Messsignal ist spezifisch für Glukose. Probleme: - es muss in einer seriösen Flüssigkeit gemessen werden (d.h. in interstitieller Flüssigkeit) - Fluoreszenzdetektoren müssen unmittelbar am Augenwasser anliegen (eine Kontaktlinse ist nötig, diese kann Patienten belasten, außerdem ist die Messung im Schlaf schwer vorstellbar) - Unterschiede in der Glukosekonzentration im Blut und in den Tränen (bei Änderung Glukosekonz.)? Der Oberbegriff für Fluoreszenz ist die Lumineszenz (das heißt: Abstrahlung von Licht nach vorheriger Anregung). Fluoreszenz bezeichnet diese Erscheinung an dem Fluoridmaterial Flußspat (CaF2). Da sich diese dabei besonders ausgeprägt zeigte, ging sie in den physikalischen Sprachgebrauch über. Thomas A, Heinemann L: Unblutiges Glukosemonitoring: Diabetes, Stoffwechsel und Herz 4/2006, 3-15

Generelle Unterscheidung Physikalisches Prinzip Messgröße/Charakteristik Raman-Streuung : Streuung von einfallen- dem Licht (nur einer Wellenlänge) an Atomen bzw. Molekülen, wo- durch sich die Frequenz des Lichtes ändern Neben dem gestreuten monochromatischen Licht finden sich frequenzverschobenen Raman-Linien. Diese charakterisieren die Moleküle, an denen das Licht gestreut wurde. Aus Frequenz und Intensität der Raman-Linien lässt sich die Glukosekonzen- tration ermitteln. Die Messung ist spezifisch für Glukose. Das Signal wird nicht von Wasser beeinflusst. Probleme: - es muss in einer seriösen Flüssigkeit gemessen werden (z.B. Augenwasser) - das Signal ist sehr klein (1-107 Photonen) Thomas A, Heinemann L: Unblutiges Glukosemonitoring: Diabetes, Stoffwechsel und Herz 4/2006, 3-15

Generelle Unterscheidung Physikalisches Prinzip Messgröße/Charakteristik Photoakustik: Abgabe der absorbierten Energie durch akustische Schwingungen Das photoakustische Signal (Messung mit mikros- kopischen Mikrophonen) ist proportional der durch die Glukose aufgenommenen Strahlungsleistung. Probleme: - auch andere Faktoren tragen zum Signal bei - die Messung ist deshalb wenig glukosespezifisch Impedanz: Veränderung des frequenzabhängigen elektrischen Widerstandes in einer Substanz Die Änderung des Glukosekonzentration in Blut/ interstitieller Flüssigkeit führt zu einer Änderung der Elektrolytkonzentration und damit zu einer veränderten elektrischen Leitfähigkeit (bzw. des elektrischen Widerstandes) - kleine Signalveränderung bei Glukoseänderung - auch andere Stoffe beeinflussen die Elektrolyho- möostase, dadurch nicht nur für Glukose spezifisch zurück Thomas A, Heinemann L: Unblutiges Glukosemonitoring: Diabetes, Stoffwechsel und Herz 4/2006, 3-15