Azadirachtin: 22 Jahre am gleichen Naturstoff geschraubt OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

Gliederung 1. Allgemeines 2. Retrosynthetische Überlegungen 3. Strategien um C8-C14 Bindung zu knüpfen 3.1. Route nach Watanabe et al. 3.2. Route nach Murai 3.3. Ireland-Claisen-Umlagerung 3.4. Route nach Ley 3.5. Alternative Wege 4. Zusammenfassung und Fazit 5. Quellen

1. Allgemeines 1968: Isolierung von Azadirachtin aus dem Samen des Neembaumes 1975:Nakanishi et al. erster kompletter Strukturvorschlag von Azadirachtin 1985/86: Ley et al. Korrektur über X-Ray Strukturanalyse 1985: Kraus et al. Korrektur über genauere NMR-Spektren OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

1. Allgemeines P.R. Zanno, I. Miura, K. Nakanishi. D.L. Elder, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 1975-1977 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

1. Allgemeines 1968: Isolierung von Azadirachtin aus dem Samen des Neembaumes 1975:Nakanishi et al. erster kompletter Strukturvorschlag von Azadirachtin 1985/86: Ley et al. Korrektur über X-Ray Strukturanalyse 1985: Kraus et al. Korrektur über genauere NMR-Spektren OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

1. Allgemeines Warum Totalsynthese?? 16 Stereozentren (7 quartäre und 9 sekundäre) 4 verschiedene Esterfunktionen 2 Hydroxygruppen Ein Säure- und basenempfindliches Halbacetal Ein gespanntes, sterisch schwer zugängliches Epoxid. Warum Totalsynthese?? OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

2. Retrosynthetische Überlegungen Hydroxyfuranacetalfragment Ley Muckensturm Shibasaki Jauch Frasier-Reid Watanabe Winterfeldt Murai Raina Kupplung Ley Murai Nicolaou Watanabe Decalinfragment Ley Nicolaou Murai Frasier-Reid Watanabe H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6187-6190. OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

2. Retrosynthetische Überlegungen Hydrofuranacetalfragment G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

2. Retrosynthetische Überlegungen Decalinfragment Intramolekulare Diels-Alder-Reaktion (IMDA) G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

2. Retrosynthetische Überlegungen Decalinfragment G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

2. Retrosynthetische Überlegungen Kupplung H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6187-6190. OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3. Strategien um C8-C14 Bindung zu knüpfen 2 Möglichkeiten: 3.1. Route von Watanabe et al. Bindung schon früher in das Molekül bei der Synthese einbauen 3.2. Route von Murai und Ley et al. 2 retrosynthetischen Bausteine über eine leichter zugängliche funktionelle Gruppe verbinden →intramolekulare Bindungsknüpfung. OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.1. Route von Watanabe et al. Prinzip: Bindung zu einem früheren Zeitpunkt in der Synthese einführen oder von einem Molekül ausgehen, das diese Bindung bereits enthält. Diese Route wird heute noch intensiv untersucht!! H. Watanabe, T. Watanabe, K. Mori, Tetrahedron 1996, 52,13939–13950 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.1. Route von Watanabe et al. DMP, NaHCO3 CH2Cl2 LiHMDS, THF -78°C OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.1. Route von Watanabe et al. nBu3SnH , AIBN Toluol, Rückfluss [90%] H. Watanabe, N. Mori, D. Itoh, T. Kitahara, K. Mori, Angew. Chem. 2007, 119, 1534 – 1538; Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46,1512 – 1516. OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.2. Route nach Murai et al. Prinzip: 2 retrosynthetischen Bausteine über eine leichter zugängliche funktionelle Gruppe verbinden und dann intramolekular die Bindung zu knüpfen Methode nach Murai: N. Kanoh, J. Ishihara, Y. Yamamoto, A. Murai, Synthesis 2000, 1878 – 1893 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.3 Ireland-Claisen Umlagerung Ireland-Claisen Umlagerung (allgemein): OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.3 Ireland-Claisen Umlagerung Aufbau von 2 Stereozentren  Herstellung von Diastereomeren Steuerung der Diastereomere über das Enolat: OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.3 Ireland-Claisen Umlagerung Murai et al: Ireland-Claisen Umlagerung an Modellmolekül LHMDS=Lithium-1,1,1,3,3,3-hexamethylsilazid DEIPS =Diethylisopropylsilyl T. Fukuzaki, S. Kobayashi, T. Hibi, Y. Ikuma, J. Ishihara, N. Kanoh, A. Murai, Org. Lett. 2002, 4, 2877 – 2880. OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.4. Route nach Ley G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley, Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.4. Route nach Ley Claisen-Umlagerung TES=Triethylsilyl Keine Reaktion erkennbar  Reaktion in komplexen Molekülen schwierig!! S. V. Ley, C. E. Gutteridge, A. R. Pape, C. D. Spilling, C. Zumbrunn, Synlett 1999, 1295 – 1297 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.4. Route nach Ley Reaktion läuft ab!! Ausbeute [88%] PMB=para-Methoxybenzyl Reaktion läuft ab!! Ausbeute [88%] T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott, Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.4. Route nach Ley T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott, Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

3.5 Alternative Wege G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley, Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779; Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7633 – 7635. OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

4. Zusammenfassung und Fazit 71 Stufen zur Totalsynthese 22 Jahre Arbeitsaufwand 35 Mitarbeiter (Ley) Größtes Problem: Bindungsknüpfung zwischen C8-C14.  - Ireland Claisen-Umlagerung - Claisen-Umlagerung mit Mikrowellen oder durch Gold(I)-Komplexsalz katalysiert. Ausbeute nach 71 Stufen: 0.00015% OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

5. Quellen P.R. Zanno, I. Miura, K. Nakanishi. D.L. Elder, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 1975-1977 H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6187-6190 H. Watanabe, T. Watanabe, K. Mori, Tetrahedron 1996, 52,13939–13950 S. V. Ley, C. E. Gutteridge, A. R. Pape, C. D. Spilling, C. Zumbrunn, Synlett 1999, 1295 – 1297 N. Kanoh, J. Ishihara, Y. Yamamoto, A. Murai, Synthesis 2000, 1878 – 1893 T. Fukuzaki, S. Kobayashi, T. Hibi, Y. Ikuma, J. Ishihara, N. Kanoh, A. Murai, Org. Lett. 2002, 4, 2877 – 2880 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

5. Quellen T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott, Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850 G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley, Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779 G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

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