Behandlung der akuten Nebenwirkungen Dr. med. J. Heinzelbecker

Radiatio Chemotherapie

Nausea/Erbrechen (CSI) 70-75% I: 46%; II: 12-14%; III: 11-16% Radiatio Seminom, CSII A/B, 30 Gy/36Gy Nausea/Erbrechen (CSI) 70-75% I: 46%; II: 12-14%; III: 11-16% Leukopenie (CSI) 19-42% I: 14-29%; II: 5-12%; III: 1% Fosså et al. JCO 1999 18: 1146-1154

Cisplatin, Etoposid, Bleomycin (PEB) Chemotherapie Cisplatin, Etoposid, Bleomycin (PEB) Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid (PEI) Carboplatin Fosså et al. JCO 1999 18: 1146-1154

Myelosuppression Febrile Neutropenie Nierenfunktionsstörungen Antiemese Paravasate

Hohes Risiko für febrile Neutropenie (>20%) Myelosuppression PEB, PEI Hohes Risiko für febrile Neutropenie (>20%) Smith et al. JCO 2006 24: 3187-3205

Myelosuppression Indikation zur Therapie: Sekundärprophylaxe Bei neutropenischem Fieber mit z.B. Pneumonie, Sepsis, Pilzinfektion

Myelosuppression G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor): Filgrastim (Neupogen®): 5µg/kg KG/d Lenograstim (Granocyte®): 150µg/m² KO/d Pegfilgrastim (Neulasta®): einmalig 6mg, 24h nach Chemotherapie/ Zyklus Therapiebeginn: 24-72h nach Ende Chemotherapie Dauer: bis an 2 aufeinanderfolgenden Tagen mind. ohne schwere Infektion: 500 Neutrophile/µl bei schwerer Infektion: 1500 Neutrophile/µl Smith et al. JCO 2006 24: 3187-3205

Febrile Neutropenie Febrile Neutropenie: Orale Temperatur ≥38.3ºC <1000/µl, wenn Absinken auf <500/µl in nächsten 48h Fokussuche: Venöse Zugänge, Port Blasenkatheter Haut-/Schleimhäute NNH, Luftwege Zähne Axillen/Leisten Urogenitalregion Venenthrombose

Febrile Neutropenie Diagnostik: 2x Blutkulturen inhlb. 30-60min (anaerob/aerob), bei ZVK dort weitere BK Urinkultur b. Bdf.: Stuhlkultur, Wundabstrich, bronchoalveoläre Lavage Röntgen-Thorax b. Bdf.: CT

Febrile Neutropenie Therapie: Empirische Antibiotikagabe, Umstellung sobald Antibiogramm Resistenzlage Klinikkeime Ausweitung Antibiotika bei fehlendem Ansprechen nach 72h Empirische antimykotische Therapie bei pers. Fieber nach 3-5d

Myelosuppression c Dosisanpassung an BB bei Zyklusbeginn: Leukos/mm3 Thrombos/mm3 Dosis (% der Solldosis) >3500 >100.000 100 3500 – 3000 100.000 – 70.000 75 3000 – 2000 70.000 – 50.000 50* <2000 <50.000 0* *Besser Intervallverlängerung bis mind. 75% der Dosis möglich Nadir-angepaßte Zytostatikadosierung: Leukos/mm3 Thrombos/mm3 Zytostatikadosis im nächsten Kurs >2000 >100.000 Steigerung um 20% möglich 2000 – 1000 100.000 – 50.000 keine Dosismodifikation <1000 <50.000 Reduktion um 20% erforderlich c

Dosisanpassung an Nierenfunktion Renal ausgeschiedene Zytostatika in der Hodentumortherapie: Bleomycin, Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid Kreatininclearance (ml/min) Dosis (% der Solldosis) >60 100 60-10 75-50 <10 50-25 speziell für: Dosis Substanz 100% 75% 50% 0% Bleomycin >60 60-10 <10 GFR Cisplatin >60 60-30 <30 Methotrexat >60 60-30 <30

Antiemese Akute Emesis verzögerte Emesis Tag 0 1 2 3 4 5

Hauptsubstanzklassen Emetogenes Potential der Zytostatika hoch moderat gering minimal Cisplatin Carboplatin Etoposid Bleomycin Ifosfamid Vinblastin Hauptsubstanzklassen 5-HT3-Antagonisten: Ondansetron (Zofran®); Granisetron (Kevatril®); Palonosetron (Aloxi®); Tropisetron (Navoban®); Dolasetron (Anzemet®) Glukokortikoide NK1-Antagonist: Aprepitant (Emend®), Fosaprepitant (Ivemend®) Metoclopramid Antiemese

Antiemese Antiemetische Prophylaxe des akuten Erbrechens http://www.onkosupport.de/e974/e2538/e2539/e3567/MASCC_Guidelines_German_2011.pdf

Antiemetische Prophylaxe des verzögerten Erbrechens Antiemese Antiemetische Prophylaxe des verzögerten Erbrechens http://www.onkosupport.de/e974/e2538/e2539/e3567/MASCC_Guidelines_German_2011.pdf

Antiemese http://www.onkosupport.de/e974/e2538/e2539/e3567/MASCC_Guidelines_German_2011.pdf

Antiemese http://www.onkosupport.de/e974/e2538/e2539/e3567/MASCC_Guidelines_German_2011.pdf

Antiemese http://www.onkosupport.de/e974/e2538/e2539/e3567/MASCC_Guidelines_German_2011.pdf

Antiemese-Radiatio Moderat: prophylaktisch 5-HT-3 und optional Dexamethason http://www.onkosupport.de/e974/e2538/e2539/e3567/MASCC_Guidelines_German_2011.pdf

Paravasate Initial Brennender Schmerz, Rötung, bei Induration Risiko Ulzeration nach einigen Stunden Ödembildung, braune Induration nach Tagen Thrombosierung von Kapillaren, Nekrobiose von Kollagen nach Wochen Sklerosierung, Hautatrophie, Ulzeration, Kontrakturen, keine Tendenz zur Spontanheilung

Paravasate Nekrosepotential einzelner Zytostatika der Hodentumortherapie nekrotisierend gewebereizend nicht- (Vesikanzien) (Irritanzien) gewebeschädigend Cisplatin Carboplatin Bleomycin Vinblastin Etoposid Ifosfamid

Paravasate- Prävention Verabreichung durch trainiertes Personal ZVK oder dicke Vene Unterarmmitte! Nicht Handrücken oder gelenknah Keine Mehrfachpunktion Lagekontrolle, Aspiration, Anspülen Sicherung des Zugangs Einstichstelle muss sichtbar bleiben Keine Injektion gegen Widerstand Regelmäßige Kontrolle Spülung nach Ende Zytostatikagabe

Paravasate- Therapie Stop der Infusion, Zugang belassen Absaugen des Paravasates über Zugang Zugang ex unter Aspiration Großes Paravasat oder Blasen von allen Seiten punktieren Paravasatgebiet markieren Ruhigstellung und Hochlagerung Extremität Applikation von trockener Kälte (Cisplatin) bzw. trockener Wärme (Vinblastin) Ggf. + Antidot lokal DMSO (Cisplatin), Hyaluronidase (Vinblastin) Bei nekrotisierenden Substanzen Chirurgen hinzuziehen Dokumentation

Paravasate- Antidote DMSO= Dimethylsulfoxid Hyaluronidase Bei Paravasaten mit Nekrosepotential Fängt freie Radikale, erhöht Hautpermeabilität 99% DMSA-Lsg. alle 8h für 8d mit sterilem Tupfer, an Luft trocknen Hyaluronidase Strukturauflösung von Bindegewebe 1500 U auf 10ml Aqua periläsional umspritzen + Analgetikum

Prophylaxe und Handling der Langzeittoxizität Dr. med. J. Heinzelbecker 27

Langzeiteffekte (long-term effects) Durch Cisplatin-basierte Chemo hohe Heilungsraten auch bei fortgeschrittenen Stadien Langzeiteffekte (long-term effects) Start unter Therapie, Persistenz über Jahre Neuropathie Späteffekte (late effects) Monate bis Jahre nach Therapie Zweitmalignome, kardiovaskuläre Ereignisse

Zweitmalignome Kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) Pulmonale Toxizität Nephrotoxizität Periphere Neuropathie Ototoxizität Hypogonadismus Fertilität

Zweitmalignome Allgemeines Risiko 1.55 Leukämien (<10 Jahre) Chemo: 1.5-2.5 Radiatio: 1.9-2.2 Leukämien (<10 Jahre) OR: 2.6, AML, ALL Solide Zweitmalignome (>10 Jahre) Magen (4.0), Pankreas (3.6), Blase (2.7), Kolon (2.0), Lunge (1.5) Alte Konzepte Chemo/Radiato  Risiko↑ Auftreten in Folge gehäufter CT-Untersuchungen Haugnes et al. JCO 2012; 30: 3752-3763

Kardiovaskuläre Erkrankungen Myokardinfarkt, Art. Hypertonie Mortalitäts-Ratio: 1.58 nach Chemo Herzspez. Mortalitäts-Ratio: 2.02 nach Radiatio Kontinuierliche Entwicklung kardiovaskulärer RF Metabolisches Syndrom Niedrige Platinspiegel noch Jahre nach Chemo  Vaskuläre Endothelschäden Raynaud-Syndrom (15-45%) Haugnes et al. JCO 2012; 30: 3752-3763; Fossa et al J Natl Canc Inst 2007; Zagars et al JCO 2004

Pulmonale Toxizität V.a. Bleomycin-induziert 4.2 (1.2-8.2) Monate nach Bleomycin Pneumonitis, Lungenfibrose  eingeschränkte Lungenfunktion 7-21%, 1-3% tödlich, Mortalitäts-Ratio: 2.5 Zusammenhang zwischen LuFu und Mortalität RF: GFR<80ml/min, Alter>40a, Bleomycindosis >300000 IU, Cisplatindosis Haugnes et al. JCO 2012; 30: 3752-3763; O’Sullivan et al. Ann Oncol 2003 14: 91-6

Nephrotoxizität Radiatio und Cisplatin-induziert Schädigung von v.A. Tubulusepithel, Sammelrohr Vermindert durch Hydrierung, aber nicht verhindert Weder Serumkreatinin noch errechnete GFR hohe Spezifität für Schaden Mikroalbuminurie Erhöhtes Risiko für CVD und Mortalität Haugnes et al. JCO 2012; 30: 3752-3763; O’Sullivan et al. Ann Oncol 2003 14: 91-6

Periphere Neuropathie Cisplatin-induziert Paraesthesie der dist. Extremitäten Degeneration Hinterhornganglion und Myelinscheiden Persistierend: 20-40% Haugnes et al. JCO 2012; 30: 3752-3763

Ototoxizität Cispaltin-induziert  äußere Haarzellen Tinnitus, Schwerhörigkeit, V.a. hohe Frequenzen > 5 Jahre post: 21-24% Persistenz Haugnes et al. JCO 2012; 30: 3752-3763; Glendenning et al Cancer 2010; Gray´s anatomy wikipedia

Hypogonadismus 12-16% Testosteron <10nmol/l, Androgenersatz Abhängig von Therapie Erhöhtes Risiko für Metabolisches Syndrom CVD-Mortalität Osteoporose? Androgenersatztherapie bisher jedoch nur symptomorientiert Haugnes et al. JCO 2012; 30: 3752-3763

Fertilität Zeugungsrate 49-82% Nach 4 Jahren ca. 80% Spermatogenese Ejakulationsschonende RPLND Aufklärung Kryokonservierung obligat anbieten Wiedererlangen der Spermatogenese nach einigen Jahren möglich Haugnes et al. JCO 2012; 30: 3752-3763; Brydoy et al. BJC 2012;

Nachsorge Rezidivdetektion und Erkennen von Langzeitnebenwirkungen Shift Reduktion von CT-Untersuchungen Screening für Metabolisches Syndrom, CVD, Hypogonadismus (BMI, RR, Lipidstatus, Nüchtern-BZ, Lipidstatus)