Hartree-Fock basierte Methoden HY = EY Born-Oppenheimer Näherung Ein-Determinanten Ansatz Hartree-Fock-Gleichungen ZDO-Nährung Valenzelektronen Parameter Optimierte Basissätze all electron RHF Semiempirische Methoden mit minimalem Basissatz Ab initio Methoden mit endlichem Basissatz Multi-Determinanten Ansätze Valenzelektronen UHF ECP spin (a,b) space Semiempirische CI Verfahren CI MCSCF CASSCF 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Semiempirische Methoden (I) Im Gegensatz zu ab initio Rechnungen wurden die semiemprischen Methoden zum Teil auch an experimentellen Daten kalibriert: Bildungswärmen (DHfo) Molekülgeometrien (Bindungslängen, Winkel) Dipolmomente (m) Ionisationspotentiale (IP) Dadurch sind die Ergebnisse von semiempirische Methoden bei diesen Eigenschaften oft denen von ab initio Rechnungen auf niedrigem Niveau (mit vergleichbartem Rechenaufwand) überlegen. 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Semiempirische Methoden (II) Das Problem von ab initio Rechnungen ist die N4 Abhängigkeit von der Anzahl der Zwei-Elektronen Integrale. Lösungsansatz und Näherungen: 1. Nur Valenzelektronen werden betrachtet, Rumpfelektronen werden mittels der effektiven Kernladung beschrieben die ein effektives Potential bilden (frozen core). 2. Minimaler Basissatz wird verwendet (ein s und drei p-Orbitale pro Atom), aber dafür exakte STOs die orthogonal zueinander sind. 3. Zero Differential Overlap (ZDO) Näherung 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry ZDO Näherung (I) Zero Differential Overlap (ZDO) Näherung bedeutet: Alle Produkte von Basisfunktionen an verschiedenen Kernen, die sich auf dasselbe Elektron i beziehen, werden auf Null gesetzt d.h. Es findet keine Überlappung in einem beliebigen Volumen-element d statt . Aber: Das Integral über die Basisfunktionen ist nicht Null! (Beschreibt die chemische Bindung zwischen Atomen) Anmerkung zur Notation: A : Atomorbital an Atom A Die semiempirischen Atomorbitale , , ,  entsprechen den ab initio Basisfunktionen , , ,  8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry ZDO Näherung (II) Folgen der ZDO-Näherung: Die Überlappungsmatrix S reduziert sich zur Einheitsmatrix E Integrale an 3 und 4 Zentren werden vernachlässigt (haben den zahlenmäßig größten Anteil an den Zwei-Zentren Integralen) 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Semiempirische Methoden (III) Als Näherungen für Ein- und Zwei-Elektronenintegrale erhält man ausgehend von der ab initio Formel die analogen semiempirischen Elemente der Fockmatrix mit den Ein-Elektronen Integralen und dem Ein-Elektronen Operator 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Semiempirische Methoden (IV) den Elementen der Dichtematrix den Zwei-Elektronenintegralen dem Zwei-Elektronen Operators Die semiempirischen Methoden unterscheiden sich in der Art und Weise wie die Ein- und Zwei-Elektronenintegrale konkret berechnet, bzw. parametrisiert werden. Damit reduziert sich der Rechenaufwand hauptsächlich auf die Ein- und Zwei-Elektronen-Operatoren. Problem: In wie weit läßt sich die gegenseitige Überlappung der Orbitale vernachläßigen? → differential overlap 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

CNDO Complete Neglect of Differential Overlap (I) Pople, Santry & Segal J. Chem. Phys. 43 (1965) S129-135 Drastische Reduzierung der Mehrzentrenintegrale Verwendet folgende Parameter: Core Hamiltonian Umm aus Ionisierungsenergien Elektronrepulsionsintegrale gAB Resonanzintegral bAB aus ab initio Rechnungen an zweiatomigen Molekülen Zu berechnen sind: Überlappungsintegrale Smn Elektron-Kern Wechselwirkungsterme VAB 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

CNDO Complete Neglect of Differential Overlap (II) Mit CNDO berechenbare Größen: + Bildungswärmen + Ionisierungspotentiale +/– Dipolmomente (mit Einschränkungen) Nachteile von CNDO bzw. CNDO/1: – Vernachlässigung der Einzentrenaustauschintegrale führt zu schlechten optimierten Molekülgeometrien – Zwei neutrale Atome die mehrere Ångstrom entfernt sind ziehen sich an – Die resultierenden Bindungslängen sind zu kurz – Die Bindungsdissoziationsenergien sind zu hoch 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry CNDO/2 und CNDO/S (I) Abhilfe schaffte die CNDO/2 Methode (Pople and Segal J. Chem. Phys. 44 (1966) 3289-3296) indem dem der Elektron-Kern-Wechselwirkungsterm VAB modifiziert wurde Zur Berechnung von optischen Spektren wurde darüber hinaus die CNDO/S Methode speziell parametrisiert (Del Bene & Jáffe J. Chem. Phys. 48 (1968) 1807). 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry CNDO/S (II) Beispiel: UV-Übergänge in Benzol (Energien in eV) Übergang CNDO/S exptl. nach 3B1u 3.7 3.89 1B2u 4.7 4.89 1B1u 5.2 6.18 1E1u 6.9 6.95 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

INDO Intermediate Neglect of Differential Overlap (I) Pople, Beveridge & Dobosh J. Chem. Phys. 47 (1967) 2026-1033  Berücksichtigung der Überlappung von Basisfunktionen am selben Atom Dadurch wird nun die Singulett-Triplett-Aufspaltung berücksichtigt (T-Zustand ist v.a. an einem Atom energetisch günstiger) Folge: Spindichten (EPR) werden besser als mit CNDO erhalten 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

INDO Intermediate Neglect of Differential Overlap (II) Die verwendeten Ein-Zentren-Zwei-Elektronenintegrale können als sog. Slater-Condon-Parameter aus Atomspektren entnommen werden. Bsp: 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

INDO Intermediate Neglect of Differential Overlap (III) Mit INDO berechenbare Größen: + Ionisierungspotentiale + Dipolmomente + Spindichten und Hyperfeinkopplungskonstanten (EPR) Nachteile von INDO: – schlechte optimierte Molekülgeometrien Zur Berechnung von optischen Spektren wurde außerdem eine spezielle INDO/S Parametrisierung entwickelt. (Ridley & Zerner Theor. Chim. Acta 32 (1973) 111). Für die Berechnung von EPR Spektren bei großen Molekülen ist INDO immer noch von Bedeutung 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Weitere INDO basierte Methoden MINDO/3 Konsequente Kalibrierung an experimentellen Daten. Bis dato wurde versucht ab initio Rechnungen zu reproduzieren. SINDO1 Zur Berechnung von Verbindungen mit Übergangsmetallen. ZINDO M. Zerner et al. Zur Berechnung von von Spektren bei Übergangsmetallen. 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

NDDO Neglect of Diatomic Differential Overlap (I) Theorie-Basis für alle modernen semiempirischen Verfahren Vernachlässigt wird nur die Überlappung von Atomorbitalen, die auf unterschiedlichen Atomen A und B sind Gegenüber INDO sind damit für jedes Paar von Nicht-Wasserstoffsatomen A und B, 100 mal mehr Integrale zu berechnen oder zu parametrisieren. Prinzipielle Vorteile gegenüber CNDO und INDO: + verwendete Orbitale haben s oder p Charakteristik + dadurch wird die Bindungsrichtung besser beschrieben 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

MNDO Modfied Neglect of Diatomic Overlap (I) Dewar, Thiel et al. J. Am. Chem. Soc. 99 (1977) 4899-4917 Im Gegensatz zu INDO-basierten Ansätzen treten hier nur noch elementspezifische Parameter auf. Verwendet werden folgende Parameter (pro Element): Einelektronenterme Us, Up, bs, bp zwei getrennte Orbitalexponenten für die s und p-Orbitale ein Parameter a für die Kern-Kern Abstoßung 5 Einzentren-Zweielektronenintegrale die den Coulomb, bzw. den Austauschintegralen entsprechen 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

MNDO Modfied Neglect of Diatomic Overlap (II) Vorteile von MNDO: + Bildungswärmen DHf0 + Ionisierungspotentiale + große Anzahl parametrisierter Elemente + Optimierung zu realistischen Molekülgeometrien Nachteile von MNDO: – gegenseitige Abstoßung ungeladener Moleküle – deswegen lassen sich keine H-Brücken darstellen – zu niedrige Rotationsbarrieren (um Einfachbindungen) 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry AM1 Austin Model 1 (I) Dewar, Stewart et al. J. Am. Chem. Soc. 107 (1985) 3902 Modifizierung der MNDO Kern-Kern-Abstoßungsfunktion durch Hinzufügen von 2-4 Gaussfunktionen. → Fit-Funktionen Differenz der Kern-Kern-Abstoßungsterme zwischen AM1 und MNDO. Entnommen aus A. Leach, Molecular Modelling 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry AM1 Austin Model 1 (II) Vorteile gegenüber MNDO: + bessere Molekülgeometrien v.a. bei hypervalenten Elementen (P, S) + H-Brücken (aber mit der Tendenz zur Gabelung) + Aktivierungsenergien bei chemischen Reaktionen + Rotationsbarrieren Schwächen von AM1: – hypervalente Elementen allgemein, da keine d-Orbitale – Verbindungen mit freien Elektronenpaaren – NO2-Verbindungen (freie Elektronenpaare) – H-Brücken oft gegabelt anstelle von linear 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

PM3 Parameterized Method 3 (I) J. J. P. Stewart J. Comput. Chem. 10 (1989) 209 Analog zu AM1, aber jeweils 2 Gaussfunktionen Im Gegensatz zu den bisherigen Methoden (manuelles Tuning der Parameter) erfolgte die Parametrisierung stärker durch statistisches Kalkül (Minimierung des Gesamtfehlers für die Eigenschaften Bildungswärmen, Geometrie und Dipolmoment). Vorteile gegenüber AM1: + bessere Molekülgeometrien bei C, H, P und S (stärkere Gewichtung der Molekülgeometrie) + NO2-Verbindungen besser (mehr Verbindungen im Trainingset) + H-Brückengeometrien oft besser 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

PM3 Parameterized Method 3 (II) Nachteile gegenüber AM1: – Alle übrigen N-haltigen Verbindungen schlechter – höhere Atomladungen führen zu polarerem Charakter der Moleküle (höheres Dipolmoment) – zu niedrige Rotationsbarrieren – Nicht alle parametrisierten Elemente (Mg, Al, Zn) liefern zuverlässige Ergebnisse für alle Substanzklassen Bsp: bs für Al ist viel zu klein, dadurch praktisch „ionische“ Bindungen in AlF3 → Re-Parametrisierungsansätze auf NDDO-Basis Ref.: Posting von Andy Holder auf der CCL: http://www.ccl.net/chemistry/resources/messages/1994/04/12.012-dir/ 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry Neue Methoden seit 1995 (I) MNDO/d Thiel und Voityuk J. Phys. Chem. 100 (1996) 616 Erweitert die MNDO-Methode um d-Obitale und ist “kompatibel” mit den bereits für MNDO parametrisierten Atomen PM3(tm) d-Orbitale für Elemente der Übergangsreihen (Fe, Cu,...) SAM1 Semi ab initio Method 1 A. Holder und M. Dewar Bestimmte Integrale werden konsequent berechnet, deshalb auch für Übergangsmetalle (Cu, Fe) anwendbar 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Neue Methoden seit 1995 (II) OM1 und OM2 W. Weber und W. Thiel, Theor. Chem. Acc. 103 (2000) 495 Orthogonalisierungskorrekturen für NDDO v.a. elektronische Übergänge (Spektren) besser PM5 J.P.P. Stewart (2001) NNDO mit zusätzlichem Atompaarterm für die Kern-Kern-Abstoßung wie in MINDO/3 v.a. Bildungswärmen besser PM6 J.P.P. Stewart (2007) Fokus auf Wasserstoffbrückenbindungen 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Neue Methoden seit 1995 (III) AM1/d und AM1* Erweitert die AM1-Methode um d-Obitale und ist “kompatibel” mit den anderen für AM1 parametrisierten Atomen. AM1* Winget, Horn et al. J.Mol.Model. (2003) 408. Reparameteriesierungen RM1 NNDO Ansatz von AM1 neu parameterisiert Simas, Stewart et al. J.Comput.Chem. 17 (2006) 1101. 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry Bildungswärmen Berechnung der Bildungswärmen von Verbindungen bei 25° C Atomisierungsenergien Bildungswärmen der Elemente Experimentell bekannt Berechnet werden muß also die elektronische Energie 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Vergleich der Methoden Berechnung der Bildungswärmen von Verbindungen bei 25° C Durchschnittlicher absoluter Fehler (in kcal/mol) Anzahl Verbindungen Methode (C, H, N, O, sowie) MNDO AM1 PM3 MNDO/d Al (29) 22.1 10.5 16.4 4.9 Si (84) 12.0 8.5 6.0 6.3 P (43) 38.7 14.5 17.1 7.6 S (99) 48.4 10.3 7.5 5.6 Cl (85) 39.4 29.1 10.4 3.9 Br (51) 16.2 15.2 8.1 3.4 I (42) 25.4 21.7 13.4 4.0 Zn (18) 21.0 16.9 14.7 4.9 Hg (37) 13.7 9.0 7.7 2.2 Mg (48) 9.3 15.4 12.0 9.3 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry Open Source Programme MOPAC 7.1 (und MOPAC2007) J.J.P. Stewart http://openmopac.net/ GHEMICAL http://www.bioinformatics.org/ghemical/ghemical/index.html 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Zusammenfassung Semiempirik Durch Weglassen bestimmter Mehrzentrenintegrale wird der Rechenaufwand im Vergleich zu ab initio QM drastisch verringert. Das Ausmaß der jeweiligen ZDO-Näherung bestimmt auch die „Qualität“ der Methode. Aufgrund der Parameterisierung an experimentellen Daten lassen sich entsprechende Meßwerte (z.B. Bildungswärmen) mit geringem Rechenaufwand vorhersagen. Als Basis-Funktionen werden Slater-Typ Orbitale verwendet. Neuere Methoden verwenden nun auch d-Orbitale neben s- und p-Orbitalen und teilweise zusätzliche Integrale. Die Stärken und Schwächen der am häufigsten verwendeten Methoden (MNDO, AM1 und PM3) sind gut bekannt. 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry Solvatationsmodelle Wozu ? Alle biologisch relevanten Reaktionen finden in wässriger Lösung statt Vorhersage von molekularen Eigenschaften: Solvatationsenergien Bindungsaffinitäten in Enzym-Ligand Systemen Protonierungszustände von Residuen und Liganden, pKa 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry Was ist Solvatation ? 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Aminosäuren in Wasser (1) Einzelne Aminosäuren dissoziieren in Wasser: Carbonsäuren als schwache Säuren zu Carboxylaten Amine als schwache Basen bilden Ammoniumgruppen Auch die Seitenketten können ihren Protonierungszustand ändern (titrierbare Gruppen eines Proteins) 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Aminosäuren in Wasser (2) Wie verhält sich die Carbonsäuregruppe der Seitenkette von Asp oder Glu bei unterschiedlichem pH ? Die Umsetzung einer Säure mit einer Base liefert eine Titrationskurve 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Aminosäuren in Wasser (3) typische pKa-Werte von Aminosäurenseitenketten (dargestellt in ihrer protonierten Form als Säure) 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Aminosäuren in Wasser (4) typische pKa-Werte von Aminosäurenseitenketten (dargestellt in ihrer protonierten Form als Säure) Diese pKa-Werte wurden für einzelne Aminosäuren in Lösung bestimmt (bulk properties). Im Protein kann sich der Wert je nach Umgebung ändern. 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Komplexbildung in Lösung (1) DGgas Gas + L+ELE Verdrängung von Wassermolekülen aus der Bindungs-tasche ist vorwiegend entropisch DGsol(L) DGsol(E) DGsol(LE) DGass Lösung + DGass = DGgas(L+ELE) + DGsol(LE) – DGsol(L) – DGsol(E) 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Komplexbildung in Lösung (2) L + E  LE Massenwirkungsgesetz: DG = -RT ln Kon = -RT ln ( [LE] / [L] [E] ) Für Wirkstoffe sollte die Bindungs-konstante Kon im nanomolaren Bereich sein milli micro nano pico femto m m n p f 10-3 10-6 10-9 10-12 10-15 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Vorgänge bei der Solvatation DGestat + DGvdw DGcav DGsolv = DGcav + DGestat + DGvdw 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Berechnung der Terme (1) DGsolv = DGcav + DGestat + DGvdw Cavity energy DGcav Hohlraumbildungsenergie Ausformen einer Kavität gegen den Druck des Solvens Reorganisation der Solvensmoleküle proportional zu der Wahrscheinlichkeit einen entsprechenden Hohlraum zwischen den Lösungsmittelmolekülen zu finden R. A. Pierotti Chem.Rev. 76 (1976) 717. 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Berechnung der Terme (2) DGsolv = DGcav + DGestat + DGvdw van der Waals Energie DGvdw schwache Wechselwirkungen durch fluktuierende elektrische Momente (Dispersion) u.a. abhängig von der Polarisierbarkeit Von Bedeutung falls das Lösungsmittel eine kleine Dielektrizitätskonstante hat (e < 10) und das gelöste Molekül keine Ladung und kein permanentes Dipolmoment hat. Dann ist DGestat relativ klein. 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Berechnung der Terme (3) DGsolv = DGcav + DGestat + DGvdw Elektrostatische Energie DGestat starke Wechselwirkung, deshalb dominierender Term DGsolv 1-10 kcal/mol für neutrale Moleküle ca. 100 kcal/mol für Ionen (Na+, Ca2+,...) In der Regel sind DGestat und DGcav größenordnungsmäßig gleich 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Solvatationsmodelle (1) Explizite Lösungsmittelmoleküle (Supermolekülansatz) Solvens als strukturloses Kontinuum Erste Lösungmittelhülle explizit, weiteres Lösungsmittel als Kontinuum Vorteil: H-Brücken mit dem Lösungsmittel werden besser erfaßt als im reinen Kontiuumsansatz Alternative: An entsprechenden Stellen plaziert man explitize Wassermoleküle 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Solvatationsmodelle (2) Born (1920) Ladung/Ion in einer kugelförmigen cavity DGestat = Arbeit um ein Ion aus dem Vakuum in die Lösung zu bringen q : Ladung in e a : Radius e : Dielektrizitätskonstante (DK) Wasser = 80 Vakuum = 1 Protein = 2-20 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Solvatationsmodelle (3) Onsager/Kirkwood (1930) Dipol in einer cavity Das Dipolmoment m des gelösten Moleküls induziert ein Dipolmoment im Lösungsmittel, das seinerseits ein elektrisches Feld f in der cavity erzeugt, das sog. Reaktionsfeld Unter Berücksichtigung der Ladungs-verteilung in der cavity erhält man Im Falle von geladenen Molekülen kommt noch ein entsprechender Born-Term hinzu. 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Solvatationsmodelle (4) Dieser Reaktionsfeldansatz kann in quantenmechanischen Methoden verwendet werden und zwar als Störung des ursprünglichen Hamiltonians Schwachpunkt ist die kugel- oder ellipsoide Form der cavity, die für die meisten Moleküle unzutreffend ist. Für willkürliche Formen benutzt man deshalb Punktladungen an der Cavityoberfläche die aus der Wellenfunktion (QM) oder Atomladungen (Kraftfelder) abgeleitet werden. Point Charge Method (PCM) 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Solvatationsmodelle (5) Variante der point charge method: In COSMO (A. Klamt) ist die cavity in einem Leiter mit unendlich hohem e untergebracht (metallischer Leiter) und die Ergebnisse werden auf realistische e skaliert. Verbesserung: COSMO-RS (real solvent) Beschreibt die Wechselwirkung in einer Flüssigkeit als lokale, paarweise Interaktion der Moleküloberflächen Vorteile: H-Brücken werden besser als in Kontinuumsansätzen beschrieben Anwendbar auf Mischungen von Flüssigkeiten http://www.cosmologic.de/theory_background.html 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Generalized Born Equation (1) Kontinuummethode für Kraftfelder, N Atome als Partikel mit Radius ai und Ladung qi Die gesammte freie elektrostatische Energie ist dann die Summe aus Coulomb und freier Born Energie In den üblichen Programmen z.B. AMSOL (Cramer & Truhlar) oder OPLS, wird folgende Formel verwendet: 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Generalized Born Equation (2) Die Funktion f(rij, aij) berücksichtigt dabei, ob die Ladungen qi und qj nahe bei einander sind (→ Onsager Theorie) oder weit entfernt sind r >>ai wobei die Energie dann die Summe aus Coulomb und Born Term ist (Still). Aufwendig ist die Bestimmung des effektiven Born Radius ai für jede Atomladung im System während der Rechnung. U.a. wird dazu die solvent accessible area (SASA) der Atome benötigt. 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry Langevin Dipol Modell Warshel & Levitt (1976) Auf einem dreidimensionalen Gitter werden die Lösungsmittelmoleküle als Dipole mi dargestellt, wobei Eio das Feld aufgrund des Moleküls allein ist. 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Poisson-Boltzmann Gleichung (1) Geeignet für große Moleküle (Proteine, DNA-Stränge) Die Poisson Gl. stellt einen Zusammenhang zwischen dem Potential F und der Ladungsdichte r in einem Medium mit homogenem e dar Im Falle von Punktladungen in einem konstanten Dielektrikum geht die Poisson Gl. in das Coulombsche Gesetz über. Variiert man nun e mit der Position r dann ist 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Poisson-Boltzmann Gleichung (2) Kommen nun noch bewegliche Ionen in der Lösung vor, so werden diese mittels einer Boltzmann-Verteilung beschrieben Zusammen erhält man die Poisson-Boltzmann Gleichung k‘ erhält man über die inverse Debye-Hückel-Länge k mit I als der ionischen Stärke der Lösung ci Konzentration zi Ladungszahl 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Poisson-Boltzmann Gleichung (3) Der sinh läßt sich alternativ als Taylor-Reihe darstellen In der linearisierten PB-Gl. wird nur der erste Term verwendet Analytisch lassen sich nur sehr einfache geometrische Formen der Moleküle lösen: Proteine als Kugeln oder Ellipsen (Tanford-Kirkwood) DNA als Zylinder Membranen als Ebenen (Gouy-Chapman) 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Poisson-Boltzmann Gleichung (4) Als numerische Lösung kommt v.a. die finite difference Methode zum Einsatz (Warwick & Watson 1982) z.B. verwendet im Programm DelPhi (Barry Honig) Dazu werden elektrostatisches Potential F, Ladungsdichte r, DK e und ionische Stärke I jedem Gitterpunkt zugewiesen. Da sich die Werte gegenseitig beeinflussen, erfolgt die Lösung iterativ. Entsprechende Atomladungen kann man Kraftfeldparametern entnehmen. Umgekehrt lassen sich damit Ladungen für bestimmte Fragmente bestimmen, z.B. Ladung des Eisens in Häm-Gruppen. 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Poisson-Boltzmann Gleichung (5) Anwendungen: electrostatic steering Beispiel: Acetylcholin an Acetylcholinesterase 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Poisson-Boltzmann Gleichung (6) Anwendungen: Elektrostatisches Potential an der Oberfläche in Abhängigkeit des umgebenden Salzgehaltes Oben: Isocontourfläche von freiem Actin Unten: Actin mit 5 gebundenen Ca2+-Gegenionen 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Poisson-Boltzmann Gleichung (7) Berechnung des elektrostatischen Beitrags an der Solvatationsenergie Es sind zwei Simulationen nötig: System in Vakuum (e = 1) System in Lösung (e = 80) Somit ist für alle Ladungen qi im System 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Poisson-Boltzmann Gleichung (8) Ebenso läßt sich die freie Komplexierungsenergie eines Enzym-Ligand Komplexes berechnen, indem man die einzelnen Molekül-systeme aus der Lösung in ein Medium niedriger DK (em > 1) bringt, vereinigt und anschließend zusammen solvatisiert 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Poisson-Boltzmann Gleichung (9) pKa Berechnung (z.B. von Aminosäuren in Proteinen) HA + H2O ↔ A- + H3O+ mit pH = -lg[H3O+] Henderson-Hasselbach: pH = pKa + lg([A-]/[H3O+]) = pKa + lgKG Durch Umformen erhält man: Virtuelle Titrationskurve 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Poisson-Boltzmann Gleichung (10) Man erstellt eine Titrationskurve in Abhängigkeit eines äußeren pH und ermittelt so den pKa der Residue Schwierigkeiten: Wechselwirkungen mit anderen titrierbaren Residuen 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Zusammenfassung Solvatation Ionen sind im Wasser von einer Solvatationshülle umgeben, und damit energetisch günstiger als im Vakuum (Solvatations-energie). Deshalb sind entsprechene Aminosäurenseitenketten auch allermeistens im geladenen Zustand anzutreffen (an der Proteinoberfläche, bzw. gepaart als Satzbrücken im Protein-Inneren). Der zahlenmäßig größte Beitrag zur Solvatationsenrgie ist der Born Term (Monopol). Dispersive Beiträge (Dipol-Dipol wie bei van der Waals WW) spielen vor allem in unpolaren Medien (kleine Dielektrizitätskonstante) eine Rolle. Da auch entropische Beiträge (teilweise) in die Solvatations-energie einfließen, ist es schwierig gute Übereinstimmungen mit experimentellen Werten zu bekommen (z.B. Bindungsaffinitäten). 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry Scoring Funktionen (1) Ziel: Vorhersage der biologischen Affinität einer Verbindung Warum: Bei der Suche nach neuen pharmakologischen Wirkstoffen wird zunächst eine virtuelle Bibliothek von mehr als 100.000 denkbaren Verbindungen konstruiert. Von diesen bleiben auch nach Anwendung von ADME Filtern noch tausende übrig die in die Bindungstasche des target Proteins passen könnten. Nur ein Bruchteil davon kann auch tatsächlich im Labor synthetisiert werden.  Docking Algorithmen notwendig Das virtuelle Docking von potentiellen Wirkstoffen an ein Enzymmodell ist der Flaschenhals im Computer Aided Drug Design Für ca. 50% der target Proteine von denen man die Struktur in molekularem Detail kennt, gibt es noch keine geeigneten Wirkstoffe 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry Scoring Funktionen (2) Docking ist rechenzeitaufwendig da es ein globales Minimumproblem darstellt starrer Ligand an starres Protein: 6 Variablen bzw. Freiheitsgrade flexibler Ligand an starres Protein: 6 + n*s Bindungen flexibler Ligand an flexibles Protein: 6 + n*s +... 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry Scoring Funktionen (3)  Docking benötigt eine schnell zu berechnende Bewertungsfunktion Es bieten sich Energiefunktionen an, wie sie auch in Kraftfeldern verwendet werden: Intra-Ligand Konformationsterme (Bindungen, Winkel, Torsionen) Nicht-bindende Wechselwirkungen zwischen Ligand und Enzym: Van der Waals Wechselwirkung (sterisch) Elektrostatische Wechselwirkung (Salzbrücken) Wasserstoffbrücken Solvatationsterme (Desolvatation, SASA) Entropische Terme (Verlust der translatorischen und rotatorischen Freiheitsgarde bei der Bindung ans Enzym) z.B. in FlexX und Autodock verwendet M. Rarey et al. J. Mol. Biol. 261 (1996) 470 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry Scoring Funktionen (4) Prinzipielles Problem von Energiebasierten Scoring Funktionen: Leichte Ungenauigkeiten führen zu großen Fehlern bei der Vorhersage der Bindungskonstanten Massenwirkungsgesetz: DG = -RT ln K 5.7 kJ/mol (= 1.4 kcal/mol) bewirken Faktor 10 für K Genauigkeit von berechneten Solvatationsenergien liegt bei etwa 1-2 kcal/mol Idee: Scoring Funktion wird an einer Reihe von experimentell bekannten Enzym-Ligand Komplexen kalibriert. Nachteil: Nicht für „neue“ Enzymsysteme verwendbar 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry Scoring Funktionen (5) Wissensbasierte Scoring Funktionen Idee: Ähnliche Typen von Ligandenatomen werden häufiger zu bestimmten Atomtypen im Protein benachbart sein. Lit. I. Muegge & Y.C. Martin J. Med. Chem. 42 (1999) 791 Atomtypen für C: aliphatisch, aromatisch, polar, unpolar, etc. Wesentlich mehr Atomtypen für Liganden als für Proteinatome Aus der radialen Verteilungsfunktion zwischen Atomtypen-paaren ij wird ein potential of mean force A(ij) erstellt. Ähnlich: Drugscore Gohlke & Klebe J.Mol.Biol. 295 (2000) 377, J.Med.Chem. 48 (2005) 6296. 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry Scoring Funktionen (6) Vergleich der Preformance von Scoring Funktionen G. Keserű J. Comp.-Aided Mol. Design 15 (2001) 649 Vergleich anhand bekannter Cytochrom P450cam Substrate 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry Scoring Funktionen (7) Vergleich der Preformance von Scoring Funktionen G. Keserű J. Comp.-Aided Mol. Design 15 (2001) 649 Vergleich anhand bekannter Cytochrom P450cam Substrate Vergleich berechneter und tatsächlicher Bindungsaffinität 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry

Computational Chemistry Scoring Funktionen (8) Aktueller Trend: Consensus scoring Man bildet die Summe aus verschiedenen Scoring Funktionen Für jede der verwendeten Scoring Funktionen wird eine Schranke definiert, die affine (1) und nicht-affine Liganden (0) separiert. Das Dockingergebnis für jeden Liganden wird anhand dieser Schranke bewertet (0 oder 1). Diese Ganzzahlen werden für jede Scoringfunktion aufaddiert. Bsp. Erhält man mit 4 unterschiedlichen Scoringfunktionen mindestens 3 als Ergebnis, so wird der Ligand als bindend betrachtet. 8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry