Weiterbildung Sucht 21.12.2011 •S•S•A•M• Dr. med. Robert Hämmig Letzte Teilüberarbeitung 13.09.2012 Weiterbildung Sucht 21.12.2011 Dr. med. Robert Hämmig Psychiatrie & Psychotherapie FMH Präsident Schw. Gesellschaft für Suchtmedizin Leitender Arzt Schwerpunkt Sucht Universitäre Psychiatrische Dienste Bern •S•S•A•M•

Teil 1 Grundlagen

Wirkung Drogenwirkung Folge Wird im Gehirn ausgelöst Über Vermittlung von Rezeptoren Folge Es kann nichts ausgelöst werden, was nicht im Gehirn angelegt ist, Drogenwirkung ist somit nichts „Künstliches“

Rezeptor: die Schlüsselmetapher Substanz Agonist Antagonist Türschloss Schlüssel Schlüssel passt ins Schlüsselloch, öffnet die Türe Schlüssel passt ins Loch, öffnet Türe aber nicht Stark vereinfacht, aber plausibel!

Affinität Mass dafür, wie gerne die Substanz an Rezeptor bindet. Antagonist: hohe Affinität Agonist: geringe Affinität Praxis Eine kleine Menge Naloxon (Antagonist) verdrängt eine grosse Menge Morphium (Agonist) aus der Rezeptorbindung

Intrinsische Aktivität Mass dafür, wie viel von der möglichen Wirkung am Rezeptor durch die Substanz ausgelöst werden kann 1: volle Wirkung -> voller Agonist 0: keine Wirkung -> voller Antagonist Werte zwischen 0 & 1: Teilagonist / Teilantagonist Neu: Superagonist: >1, mehr agonistische Wirkung als der entsprechende endogene volle Agonist

Blut-Hirn-Schranke aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka

Verteilung im Körper aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka

Praxis Nur lipophile Stoffe können die BHS überwinden -> alle psychotropen Stoffe sind lipophil. Lipophile Stoffe weisen ein hohes Verteilungsvolumen auf. Das im Blut zirkulierende Methadon (2% der aufgenommenen Menge) ist zu 90% proteingebunden (Oromucosid, «Methadonspeicher») -> nur der freie Teil kann die BHS überwinden und verstoffwechselt werden. Leberstörung mit verminderter Proteinbildung & Methadon: hohe Peakwirkung + schneller Wirkungsabfall -> dose splitting!

Wie kommen Drogen in den Körper Art und Weise per oral Schleimhäute (buccal, rektal, vaginal) per cutan Intramusculär Intravenös intrathecal Filterfunktion Darmwand, first pass Effekt der Leber, BHS Schleimhaut, BHS Haut, BHS Gewebe, BHS BHS keine BHS: Blut-Hirn-Schranke

Ausscheidung der Drogen Verstoffwechselung der Drogen durch Enzyme (Leber, aber auch an anderen Orten, z.B. Blut) Ausscheidung in Galle -> Darm (-> Wiederaufnahme durch Darm -> erneute Ausscheidung in Galle -> Darm = enterohepatischer Kreislauf) Ausscheidung durch Niere

Dosis / Wirkung nach: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka Substanz A’: Dosis-Wirkungskurve der Substanz A, wenn am gleichen Rezeptor eine andere Substanz anlagert -> rechts Verschiebung der Dosiswirkungskurve = kompetitive Hemmung Substanz C: intrinsische Aktivität von 0.5

Substanz im Blut: Verteilung und Elimination aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka

Kumulation aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka

Steady state aus: Robert M. Julien Drogen & Psychopharmaka

Praxis Methadon Abfall unter minimale therapeutische Wirksamkeit (Entzugssymptome) -> Dosis erhöhen -> erhöhte Peakwirkung Verminderung der Peakwirkung durch: dose splitting!

Überlegungen zu Substitution Teil 2 Überlegungen zu Substitution

Voltaire Ärzte geben Medikamente, über die sie wenig wissen, in Menschenleiber, über die sie noch weniger wissen, zur Behandlung von Krankheiten, über die sie überhaupt nichts wissen

Suchtmodell Koob et al. / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 27 (2004) 739–749

Suchtmodell Modell zeigt Bewusstes & Unbewusstes sowie Ambivalenzen in den Motivationen auf -> wichtig für MI! aus: Robert West Theory of addiction

Ideales Substitutionsmedikament Geringe positive Verstärkung Keine hohen Peak-Konzentrationen gleich nach Applikation Evtl. reduzierte Wirkung am Rezeptor Keine negative Verstärkung Kontinuierliche Wirkung Günstiges Profil der unerwünschten Wirkungen

Praktische Beispiele für Substitutionstherapien Opiate Kokain Benzodiazepine Alkohol Nikotin

Opiatsubstitution: Methadon Vorteile Langsamer Wirkungseintritt Lange Wirkdauer Voller Agonist am µ-Rezeptor NMDA-Rezeptor-Antagonist Orale Verabreichung (Kontrolle der Patienten möglich)

Opiatsubstitution: Methadon Nachteile Nur langsames Aufdosieren möglich Hohe interindividuelle Variabilität des Metabolismus „Störanfälligkeit“ des Metabolismus, Interaktionen QTc Verlängerung Störung der Hypophysen-Gonaden-Achse

Hohe therapeutische Breite (Ceiling Effect = Plateau Effekt = Sicherheit) Von der Pharmaindustrie verbreitete Folie Kommentar: «Super-Agonist» ist definiert als Agonist, der mehr agonistischen Effekt auslöst als der endogene Agonist. Natürlich ist die nach oben zeigende Kurve Blödsinn: die Wirkung ist limitiert, da sie Rezeptor vermittelt bleibt.

Opiatsubstitution: Subutex® Vorteile Teil-Agonist am µ-Rezeptor Antagonist am κ-Rezeptor (teil‐)agonistischer Effekt am Nociception / Orphanin FQ (NOP) oder „Opioid Receptor Like 1“‐Rezeptor (ORL1) (Dopaminmodulation?) Lange Wirkzeit durch lange Rezeptorbindung Geringe Atemdepression: hohe Dosen ab Beginn möglich -> therapeutische Sicherheit Geringe Beeinflussung von QTc und Hypophysen-Gonaden-Achse (Kontrolle der Patienten möglich)

Opiatsubstitution: Subutex® Nachteile Teurer als Methadon Einnahme als Sublingualtablette Teil-Antagonist am µ-Rezeptor (mögliche Auslösung von Entzugssymptomen Interaktionen mit cyp 3A4 Hemmern und Induktoren

Opiatsubstitution: retardiertes Morphin Vorteile Relativ langsamer Wirkungseintritt Lange Wirkdauer Voller Agonist am µ-Rezeptor, gute Opioidwirkung Orale Verabreichung (Kontrolle der Patienten möglich)

Opiatsubstitution: retardiertes Morphin Nachteile Nur langsames Aufdosieren möglich Störung der Hypophysen-Gonaden-Achse Teuer, für Indikation (noch) nicht registriert Gute Opiatwirkung, evtl. Dysphorien

Opiatsubstitution: Diaphin® Voller Agonist am µ-Rezeptor, sehr gute Opioidwirkung Gute Retentionsraten

Opiatsubstitution: Diaphin® Nachteile Nur langsames Aufdosieren möglich Störung der Hypophysen-Gonaden-Achse Teuer Sehr gute Opiatwirkung Nur in Spezialkliniken i.v. Verabreichung

Warum ist Substitution mit Diaphin® möglich? Andauernde Sättigung der Rezeptoren: gleichförmiger Zustand -> subjektiv keine Wirkung Rhythmischer Wechsel zwischen mehr und weniger Wirkung -> subjektiv angenehm T1: nach der Dosisverabreichung T2: vor der nächsten Dosisverabreichung -> nächste Dosis -> T1 etc.

Morphin vs. Diaphin® Beta weight: Haemmig & Tschacher ,Journal of Psychoactive Drugs 2001 Beta weight: Euphorie: negativ für H & Mo, d.h. höhere Dosen = weniger Euphorie Nebenwirkungen: für Mo bei höheren Dosen mehr NW, nicht für H

Kokain: Mate de Coca

Kokainsubstitution Kokain für Substitution grundsätzlich wenig geeignet, weil: Schneller Wirkungseintritt Schneller Wirkungsabfall Generelle Toxizität Psychisch: Psychosen Lokalanästhetisch: kardiale Reizleitung Gefässspasmen: Infarkte (Herz & Gehirn)

Kokainsubstitution: Ritalin® Geringere positive Verstärkung Verminderung der negativen Verstärkung Gleichmässige Spiegel mit long acting Formen möglich Aber: Datenlage unklar, ws. gute Effekte bei ADHD

Kokainsubstitution: Modafinil® Stimulans mit anderem Wirkmechanismus als Kokain und mit geringem Abhängigkeitspotential (Steigerung des Glutamats) Wirkt wie Kokain gegen Anergie und Anhedonie

Leo Sternbach

Benzodiazepinsubstitution Strategie: Versuch den Benzodiazepinkonsum in einen kontrollierten Konsum zu überführen Ersatz von schnell anflutenden und kurz wirksamen Benzodiazepinen mit langsam anflutenden und lang wirksamen Langzeitsubstitution in der Literatur nicht vorgesehen

Alkohol Für eine Alkoholsubstitution braucht es keine ärztliche Verschreibung Kontrolliertes Trinken als Substitutionsäquivalent Medikamentöse Unterstützung GABA Rezeptoren GABAA: Modulation durch Benzodiazepine GABAB: GHB, Baclofen

Bemerkung zu Alkohol William Hogarth: Beer Street and Gin Lane (1751)

Nikotin Rauchen führt zu schnellen Nikotin-Peak-Konzentrationen Nikotin ist im Vergleich zu den anderen Tabakinhaltsstoffen wenig gefährlich (Schädigung entsteht durch gleichzeitige Rauchvergiftung) Medikamentöse Anti-Tabakrauchen-Strategien: Verhindern der Peak-Konzentration (nur limitiert sinnvoll) Gleichmässige Spiegel

„Ich würde gerne eines versuchen, um zu schauen „Ich würde gerne eines versuchen, um zu schauen. Welches empfiehlst Du mir?“ „Versuch sie alle!“ Mic Delinx (dessin) et Christian Godard (scénario) «La Jungle en folie»

Subutex® & Berner Methode Teil 3 Subutex® & Berner Methode

Medical guidelines Leitplanke oder Richtschnur? Mehr und mehr wird „off-label use“ zum ärztlichen Glatteis Pharmaindustrie kann nicht zu einer NDA (new drug application) gezwungen werden

Hindernis: Guidelines Z. B. Induktion einer buprenorphingestützten Behandlung Umstellung von Agonisten auf Teilagonisten häufig schwierig, weil am 1. Tag z. T. massive Entzugssymptome ausgelöst werden

US FDA label for Subutex® Induction: Prior to induction, consideration should be given to the type of opioid dependence (i.e. longor short-acting opioid), the time since last opioid use, and the degree or level of opioid dependence. To avoid precipitating withdrawal, induction with SUBUTEX should be undertaken when objective and clear signs of withdrawal are evident.

US FDA label for Subutex® (cont.) Patients taking heroin or other short-acting opioids: At treatment initiation, the dose of SUBUTEX should be administered at least 4 hours after the patient last used opioids or preferably when early signs of opioid withdrawal appear.

Naloxon-ausgelöster Entzug Resnick RB, Kestenbaum RS, Washton A, Poole D. Naloxone-precipitated withdrawal: a method for rapid induction onto naltrexone. Clin Pharmacol Ther. 1977 Apr;21(4):409-13.

Weiter geführter Opioidkonsum unter Buprenorphin-Substitution Studie Opioid pos. Urine Petitjean et al. 2001 68% Schottenfeld et al. 1997 58% Pani et al. 2000 40% Dosis abhängig Zeit abhängig Ohne SAE (severe adverse effects)

Klinische Beobachtung Patienten berichten, dass sie keine unerwünschten Effekte erleben, wenn sie Heroin zu einer Subutex®-Verschreibung konsumieren Heroin-Wirkung wird nur teilweise durch eine Subutex®-Verschreibung blockiert und die nächste Subutex®-Dosis löst keine Entzugssymptome aus.

Theoretische Überlegungen zur “Berner Methode” Kleine, repetierte Dosen eines Teilantagonisten sollten keine gröberen Entzugssymptome auslösen, wenn sie in genügend langen Intervallen verabreicht werden (z.B. 12h) Aufgrund der langen Rezeptor-Bindungs-Halbwertszeit, kumuliert Subutex® am Rezeptor So werden über die Zeit mehr und mehr die Agonisten-Moleküle durch die Teilagonisten- Moleküle vom Rezeptor verdrängt (höhere Affinität und competitive Hemmung)

„Berner Induktions-Methode“ Dosis Strassenheroin Buprenorphin Zunehmende Blockierung der Agonisten-Effekte Zeit