Zur Notwendigkeit und Möglichkeit minimaler Anwendung von Neuroleptika Volkmar Aderhold Hamburg Universität Greifswald

Gliederung Dopaminsystem und „Schizophrenie“ Dopaminsystem und Neuroleptika Positiv-Symptomatik – Upregulation - Negativ-Symptomatik – Neurokognition –- Neurodegeneration - Mortalität - Metabolisches Syndrom Langfristige Wirksamkeit der Neuroleptika Therapeutische Konsequenzen Forschung Fazit

Befunde zum Dopamin-System sind eher „subtil“

„Schizophrenie“ - Dopamin subcortical: Basalganglien - Mesolimbisches System überwiegend D2 Rezeptoren „phasische Sensibilisierung“ : präsynaptisch erhöhte Dopamin-Ausschüttung bei akuter Psychose > Positiv-Symptome Endogene Sensibilisierung Heuristisches Modell akute Psychose Phasische D2 Sensibilisierung DA-Rezeptorbesetzung von 17% auf 30% Möglichkeit zur eigenständigen Remission NL nur als Puffer Rezeptorbesetzung nur bei 60% Remission wird nicht durch NL erzeugt.

> Negativsymptome Präfrontal überwiegend D1 – Rezeptoren tonisch hypodopaminerg (indirekter Nachweis) > Negativsymptome > kognitive Defizite (Arbeitsgedächtnis) > erhöhte Ansprechbarkeit des mesolimbischen DA-Systems unter Stress

Neuroleptika und Dopamin-Sytem dauerhafte postsynaptische D2 Rezeptorblockade therapeutisches Fenster: 50-80% D2-Blockade 2 mg Haldol = 60-70% D2-Blockade präfrontal: dauerhafte postsynaptische D1 Rezeptorblockade Verstärkung des hypodopaminergen Zustand

Neuroleptika-Problematik Nebenwirkungen: Positiv-Symptomatik Upregulation Negativ-Symptomatik Neurokognition Neurodegeneration Mortalität Metabolisches Syndrom

Positiv-Symptomatik „Schizophrenie“ ist in 50-70% episodisch akute Psychosen enden oft auch ohne Neuroleptika „Spontanremission“ zum Teil kontextabhängig Nicht jede akute Psychose muss mit Neuroleptika behandelt werden

Langzeitverlauf 55-65 % psychotische Episoden ohne zunehmendes Residuum

Upregulation - erhöhte Rezidivrate Schnelle Upregulation der D2-Rezeptoren um 34% (– 98%) in Wochen bis Monaten. > bei schneller Upregulation (4 Wo) schlechte Remission > ansteigende Dosierungen im Laufe der Behandlung = partielle Neuroleptikatoleranz > nach abruptem Absetzen: - kurzfristige Reboundphänomene - 3-6 fach höhere Rückfälle Dopamin-receptor upregulation starts already soon after the beginning of neuroleptic medication (Schroder et al 1998; Abi-Dargham et al 2000; Silvestri et al 2000) by change in genregulation (Buckland et al 1993) with clinical withdrawl rebound effects and higher long term relapse rate (McGlashan 2006a, Irwin 2004) and increased dopamin transmission with intensification of acute symptoms in subsequent psychoses (Abi-Dargham et al 2000, Heinz 2000) especially when medication is dropped instantly, which is the case with most of the patients over time (Hogarty et al 1998; Lieberman et al 2005a)

Upregulation > neuroleptikainduzierte Supersensitivitäts- > verstärkte Positiv- und Negativ-Symptomatik in nachfolgenden Psychosen > erhöhte Vulnerabilität für Psychosen ohne NL > neuroleptikainduzierte Supersensitivitäts- psychosen: „Durchbruchpsychosen“ unter NL

Vergleichstudie Bockoven (1975) Vergleich von 2 Kohorten ohne und mit Neuroleptika 1947-52: 7% therapieresistent - immer stationär 45% schnelle Therapieresponse (10 Wochen) keine Wiederaufnahme über 5 Jahre 41% langsame Therapieresponse mit Entlassung 2 Rückfälle und 12 Mon. stationär in 5 Jahren 1967-72: 100% entlassen 31% schnelle Therapieresponse (5 Wochen) 66% langsame Therapieresponse mit Entlassung 3,5 Rückfälle und 10 Mon. stationär in 5 Jahren größere soziale u. ökonomische Abhängigkeit Entlassung vor Einführung der NL nur nach vollständiger Symptomremission

Erhöhte Rezidivrate und verstärkte Akutsymptomatik nach NL-Behandlung mit diskontinuierlicher Einnahme. Ca. 70% der Patienten setzen Neuroleptika innerhalb von 18 Monaten wieder ab. (CATIE) Ein Anteil des Drehtüreffektes ist durch Neuroleptika verursacht.

Non-Responder Positiv-Symptome auch infolge nicht-dopaminerger Mechanismen. 25% der schizophrenen Patienten sind Non-Responder auf Neuroleptika Bei weiteren besteht partielle Non-Response. Häufige Fehlbehandlung mit hohen Dosierungen und NL-Kombinationen

Neuroleptikabedingte Negativ-Symptomatik Neuroleptikainduziertes Defizit-Syndrom (NIDS) - Akinese, Parkinsonoid, akinetische Depression - - - Sedierung, Energieverlust - affektiver Rückzug - erschwertes gerichtetes Denken, Gedankenverarmung Experimentelle PET-Studie: Je geringer die D2 Blockade umso geringer die Negativ-Symptomatik (Risperdal u. Olanzapin).

NL und Negativ-Symptomatik Keine Zulassung der Atypika für Negativ-Symptomatik (FDA) Positive geringe Effekte gegenüber Haldol nur unter Niedrigdosierung und Monotherapie von Olanzapin mit 5 mg (r = 0.08) Amisulprid mit 50 - 100mg (r = 0.14) (nicht mehr unter 150 mg) Aripiprazol ? Kein Effekt bei primärer Negativ-Symptomatik

NL und Negativ-Symptomatik Negativ-Symptomatik unter mehr als 5 mg Olanzapin oder 100 mg Amisulprid ist vermutlich (anteilig) durch ein NIDS verursacht. Geringst mögliche Dosierungen verhindern Negativ-Symptome am wirksamsten. Psychotherapie/Familientherapie ist wirksam.

Neurokognition unter Neuroleptika Dauerhaft hypodopaminerger Zustand präfrontal Neuroleptikaeffekte: (1) Blockade D1 Rezeptoren (-) (2) Downregulation D1 Rezeptoren (-) (3) frontale Neurodegeneration (-) (4) 5HT2A Antagonismus + 5HT 1A Agonismus (+) - nur bei niedrigen Dosierungen - zeitlich limitiert ?

Neurokognition unter NL Kein Unterschied zwischen 5mg Hal und 6 mg Ris Kein Unterschied zwischen 5mg Hal und 10mg Ola CATIE: Geringfügiger Vorteil von Atypika allenfalls für weniger als 1 Jahr Vorteil für Perphenazin = Typikum nach 18 Monaten

Neurokognition Neuroleptika beeinträchtigen die Neurokognition zusätzlich. D1 Agonisten verbessern die Neurokognition. Andreasen Signifikant verschlechtert Verbal memory Problem solving Motor skill Cognitive performance Trend zur Verschlechterung Geschwindigjkeit/Aufmerksamkeit Sprachliche Domänen

Neurodegeneration durch NL Reduktion der grauen Substanz durch Neuroleptika Graue Substanz insgesamt (Cahn et al AJP 2002; Lieberman et al AJP 2005; Dazzan et al 2005AESOP) Frontal (Madsen et al Lancet 1998; Gur et al AGP 1998; Lieberman et al AGP 2005; Dazzan et al 2005, McClure et al 2006) temporolimbisch (Gur et al AGP 2000; Dazzan et al 2005, McClure et al 2006) Cingulum, Insula, Precuneus (Dazzan et al 2005, McClure et al 2006) SGA: 3 von 21 schizophrenen Pat Clozapin in hohen Dosierungen 9 Patienten kontinuierlich psychotisch 7 nicht-schizophren psychotische Patienten Diese Ca. 1/6 der NL Dosis

Neurodegeneration durch NL abhängig von der kumulativen Gesamtdosis früh eintretend - initial stärker nach 2 - 8 Wochen messbar im MRT Hochrisikogruppe mit mehr als 4 % Reduktion nach 2 Jahren (?) Frontale Degeneration korreliert mit neurokognitiven Defiziten

Neurodegeneration durch NL Bei Typika vermutlich stärkere Effekte als bei Atypika Reversibel ? Tierexperimente widersprüchlich Wenn, dann nur nach Jahren.

Neurodegeneration durch NL Es gibt auch von Neuroleptika unabhängige Reduktion Grauer Substanz im Krankheitsverlauf, auf die jedoch auch Atypika nicht neuroprotektiv wirken.

Neuroleptika im Langzeitverlauf Kein Nachweis einer wesentlichen Verbesserung des Langzeitverlaufs seit Einführung der NL. - Metaanalyse Hegarty 1995 Heilung 23% (29%)[1] + leichter Endzustand 17% (21 %) = 40 % (50 %) mittelschwerer Endzustand: 23% (29%) schwerster Endzustand: 16% (20%) (unsichere Fälle: 21 %) Die große Mehrzahl der Verläufe waren neuroleptikafrei. Nur rund 4% der Ersthospitalisationen bekamen damals Neuroleptika. Die absolute Gesamtdauer der Hospitalisationen lag bei 47% der Probanden unter einem Jahr und bei 43% unter 3 Jahren. (= 90%) Rund 50% "sichere" Schizophrenien wurden nur ein einziges Mal hospitalisiert Rund 2/3 der insgesamt 289 Fälle waren während weniger als 10% der katamnestischen Beobachtungszeit hospitalisiert. Klare Verlaufstypen gab es nicht. Für mich ein deutlicher Hinweis auf die Sensibilität für offene Lebensprozesse und – ereignisse. Auch Patienten mit schleichend chronischem Symptombeginn konnten eine vollständige Heilung (15%) oder leichten Endzustand (25 %) erreichen. [1] Klammer = Berechnung ohne unsichere Fälle

Hegarty et al. 1994 AJP

Mortalität durch Neuroleptika

Epidemiologische Studien 1979 Norwegische Studie Anstieg der cardiovaskulären Mortalität seit Einführung der NL 2000 Stockholmer Verlaufsstudie 1976-1985 Anstieg vaskulärer Erkrankungen Männer 4,7 Frauen 2,7

Faktoren erhöhter Mortalität Ernährung Bewegungsmangel - auch durch NIDS und EPS Rauchen - korreliert mit der Höhe der D2 Blockade durch NL Unfälle Substanzmißbrauch Lungenerkrankungen - Lungenembolien und Asthma auch durch NL Schlechtere medizinische Versorgung

Mortalität durch Neuroleptika Kardiale Ursache Mortalität Rhythmusstörung (Torsades de Pointes) QT-Zeit Verlängerung im EKG > 500 ms Einflussfaktoren: - Dosishöhe - Kombinationen von NL u. a. Medikamenten: Neuroleptika - Antidepressiva (auch SSRI) - Lithium Antibiotika – Antiarrhythmika - Antihistaminika aktuelle Zunahme von Kombinationstherapien UK 2002: 20 % Hochdosis – 36% Kombinationen

Metabolisches Syndrom (MS) Metabolische Ursache der Mortalität 47% von 689 Patienten der CATIE-Studie haben ein Metabolisches Syndrom (McEvoy et al 2005) - HDL-Erniedrigung - Hypertonus - Triglyceriderhöhung - abdominelle Gewichtszunahme - erhöhter Nüchtern-Blutzucker - Diabetes Beitrag der SGA zum MS ist nicht sicher einschätzbar MS in der Allgemeinbevölkerung ca. 20% (USA 24%) ** = „Hypertriglyceridemic waist“ IDF= International Diabetes Federation Nüchtern Glucose i.S. über 100 mg/dl statt 110 mg/dl gemäß NCEP NCEP = National Cholesterol Education Program ;

Metabolisches Syndrom (MS) Folgen des metabolischen Syndroms: Verdopplung (risk ratio 2.16) des 10-Jahres Risikos für koronare Herzerkrankungen: Angina pectoris, Herzinfarkt, plötzlicher Herztod Dazu weitere Folgeerkrankungen: - andere Gefäßerkrankungen - Diabetes - Altersdemenzen - Vermehrung von Rhythmusstörungen

Diabetes 3-4 fach erhöhte Inzidenz für Diabetes unter Atypika Einflussfaktoren: - Substanz: Cloz, Ola, Quet, Ris, Phenothiazine, (Zip) - Dosishöhe - Anzahl der Neuroleptika

Diabetes Durch Neuroleptika: Gestörter Glucosestoffwechsel Neuerkrankung Typ 2 Diabetes Verschlechterung Typ 1 + Typ 2 Diabetes Ketoazidose (möglicherweise tödlich) Neuroleptika bedingter Diabetes auch ohne Übergewicht (ca. 25%) Bei erhöhten Glucosewerten ohne Diabetes mehr kardiovaskuläre Erkrankungen + Herzinfarkte Diabetes auch durch Antidepressiva

Metabolisches Syndrom (MS) MS + Diabetes: 7-fach höheres Risiko für koronare Herzerkrankungen in 10 Jahren Männer haben ein 3.56 fach höheres Risiko für koronare Herzerkrankungen bei Vorliegen eines MS als Frauen Vermehrung des Risikos (risk ratio 1.76) zusätzlich durch Rauchen

Weitere Todesursachen durch NL Pulmonale Embolien Asthma Kardiomyopathie Myocarditis (Clozapin) Suizid ?? – vor allem nach der 1. Episode Lebenszeit 5.6 %

„Off label“ Gebrauch Mehr als 50% der Verordnungen in den USA 6% der Gesamtbevökerung in D wird zeitweise Neuroleptika verschrieben (2001). Oft Polypharmazie Demenzerkrankungen: NL erhöhen die Mortalität Kinder ab dem 18. Lebensmonat + Jugendliche Steigerung um 500% von 1996-2002 in den USA Diagnosen: ADHD, PTSD, aggressives Verhalten „Bipolare Störung“ Erhöhte Sensibilität für wichtige Nebenwirkungen 45 Todesfälle bei Medwatch registriert.

Therapeutische Konsequenzen Bewußtsein Kontrolle somatischer Nebenwirkungen Minimierung Kombinationstherapien Hochdosierungen mit strengster Indikation Niedrigdosierung (geeignetes Milieu) Therapeutisch begleitete Reduktion + Absetzversuche Neuroleptika z.T. vermeidende Behandlungsformen Bedürfnisangepasste Behandlung – Soteria Integration angemessener Traumatherapie

Kontrolle somatischer Nebenwirkungen Körpergewicht – BMI – Hüftumfang Blutdruck Lipidprofil HDL – LDL Plasmaglucose Blutbild Kreatinin – Leberenzyme Prolactin Augen (Katarakt)

Metabolisches Syndrom (MS) Direkte therapeutische Konsequenzen (Correll et al 2006) allgemein: Erniedrigung des LDL-Cholesterins auf 130 mg/dL Bei besonderen Risiken wie Diabetes und peripheren arteriellen Gefäßerkrankungen: Erniedrigung des LDL-Cholesterins auf 100 mg/dL

Minimierung von Neuroleptikakombinationen NICE Leitlinien: Eine Kombination von FGA und SGA wird nicht empfohlen. Kombinationen vermehren die Nebenwirkungen Kombinationen erhöhen die Mortalität So gut wie keine Wirksamkeitsstudien Bei partieller Non-Response ist in Studien (RCT) nur für Clozapin eine bessere Wirkung nachgewiesen.

Niedrigdosierung Durchschnittliche Akutdosis in Haldoläquivalenten 2 - 6 mg pro Tag (McEvoy AGP 1991) Akutdosis bei Ersterkrankten in Haldoläquivalenten 1 - 2 mg pro Tag Gleichwertigkeit von 2 und 8 mg Haloperidol in der Akutbehandlung Ersterkrankter

Verlauf der antipsychotischen Wirkung - Multicenterstudie, 522 Patienten (erste Episode!) unter Haloperidol oder Risperidon - Umsetzen nach 4 Wochen bei Nonresponse wäre verfrüht Dosis die zur Response führte: 1mg bei 15,5% 2mg bei 29,8% 3mg bei 27,3% 4mg bei 16,8% >4mg bei 10,8% Emsley et al. 2006; Am J Psychiatry

Verlauf der antipsychotischen Wirkung Robinson DG et al (2005): Schizo Bull

Behandlung mit hohen Dosen 66 akut exazerbierte Patienten mit Schizophrenie Randomisierung in 3 Arme mit fixen Haloperidol-Plasmaspiegeln: <18ng/ml 18-25ng/ml >25ng/ml Bessere spätere Response bei Dosiserniedrigung nach 3 Wochen, nicht Erhöhung ! Coryell et al. 1998; Am J Psychiatry

Akutbehandlung ohne Neuroleptika Eine Subgruppe von ca. 40 % der ersterkrankten akut schizophrenen Patienten kann dauerhaft (5 J) gleich gut oder besser ohne Neuroleptika behandelt werden kann. Jugendsünden?

Übersicht der Studien seit 1954 ES % of NL Completer Therapie Wirt & Simon 39 0.08 Milieutherapie NIMH-PSC (Schooler) 254 neg alle Camarillo Hosp (May) 22 0.14 Agnews Hsp (Rappaport) 80 - 0.18 61% Soteria (Mosher) 129 - 0.20 43% „being with“ Soteria-Bern (Ciompi) 44 - 0.09 API-Studie (Lehtinen) Vergleich: NAT+NL 106 - 0.16 (65%) Need adapted Treatment

Selektive Neuroleptikabehandlung Pat die keine NL benötigen (40-60%) Pat die insgesamt von NL profitieren (30-40%) Pat die NL nur kurzfristig benötigen (< 10%) Pat die nicht auf NL ansprechen (15%-20%)

Therapeutisches Vorgehen Bei Erstbehandlung einer psychotischen Episode: initial 3 - 4 Wochen Behandlung ohne Neuroleptika Geeignete Kontexte: Akutstation mit gutem Milieu Bedürfnisangepasste Behandlung Soteria Psychosebegleitung in Selbsthilfe ? Keine Studie zu mehrfachen vorbehandelten Episoden

Behandlung von Rezidiven Auch bei Rezidiven nach Vollremission Lorazepam evtl. in 50% ausreichend (Carpenter 1999: N=53) Initiale Medikation Lorazepam oder Diazepam

Reduktion + Absetzen Nur unter therapeutischer Begleitung anzuraten Engmaschige Kontakte: 1-2 mal wöchentlich Reduktion um 10-20% alle 4-6 Wochen Eigenes Verlaufsprotokoll Viel Schlaf ab 23.00 Uhr Emotionale Reaktionen erwarten und abreagieren Entzugssymptome kommen schnell Evtl. Rückkehr zur letzten Dosis (kurz auch mehr) Stabilität jeweils für (2-) 4 Wochen

Reduktion + Absetzen Mehrere Versuche sind sinnvoll Begleitende psychosoziale Behandlung Entspannungstechniken Grundsätze des Recovery Coping bei Stimmen Familientherapie Einzeltherapie Traditionelle Chinesische Medizin (Kräuter) In ca. 50-60% der Fälle ist die minimale Dosis das Ziel Psychotische Episoden evtl. nur mit Diazepamen

Non-Responder Bei Neuroleptikaresistenz: - Reduktion mit Absetzversuch - Mortalitätsrisiko unter NL höher psychosoziale Behandlung ist zentral Forschung ist dringend erforderlich

Die Hauptfehler Keine Akutbehandlung ohne NL für 2-4 Wochen Überhöhte Akutbehandlungsdosierungen Zu schnelle Dosissteigerungen Weitere Dosiserhöhung bei nur partieller Response Überbehandlung von Non-Respondern Kombinationsbehandlungen Keine Kontrolle metabolischer Parameter mit Konsequenzen

Pharmakologische Forschung 90 % aller neuropharmakologischen Studien von der Pharmaindustrie finanziert. (Report House of Commons 2004). In 90 % dieser Studien Präparat des Sponsors überlegen. (Heres et al AJP 2006) Die aktuelle biologisch pharmakologische Forschung wird den klinischen Erfordernissen nicht gerecht.

Die Notwendigkeit einer von der Pharmaindustrie unabhängigen Psychopharmaka-Forschung ist angesichts dieser seit Jahrzehnten bestehenden Situation evident. Auch die Betroffenen und Angehörigen müssen in Forschung und Versorgung eine kritische Kontroll-Funktion erhalten. Darüber hinaus ist ein umfassendes und unabhängiges Informationssystem erforderlich.

Patienten tragen das volle Risiko. Sie sind konfrontiert mit: unzureichenden wissenschaftlichen Erkenntnissen, die später iatrogene Schäden beinhalten bewusst nicht durchgeführten Forschungen manipulativ verheimlichten Informationen von den Psychiatern nicht gewussten Informationen von den Psychiatern zurückgehaltenen Informationen

Non-Compliance ist deshalb auch Ausdruck berechtigten Misstrauens In Psychose gesteigerte Ängste mindern sich nicht durch mangelhafte Aufklärung. Besteht ein Recht auf Nicht-Einnahme von NL ? Schaffung therapeutischer Wahlalternativen

Gesundheitserhaltende Faktoren Mrazek & Hagerty 1994

Psychiatrische Versorgung ist oft an der Chronifizierung von Patienten beteiligt. Das Fundament einer guten Psychosenbehandlung ist ein komplexes und fokussiertes psychosoziales Behandlungsmodell. Neuroleptika müssen in einem solchen Behandlungssystem nur noch selektiv und wenn üblicherweise in niedrigen Dosierungen gegeben werden. Sie ergänzen die psychosoziale Behandlung nur dann, wenn diese allein nicht hinreicht. Fazit

Arbeit mit den Familien und dem erweiterten sozialen Kontext von Anfang an und kontinuierlich. Beziehungskontinuität über 5 Jahre (nicht nur Behandlungskontinuität) Mindestens eine dauerhafte tragfähige therapeutische Beziehung, die hoffnungsvoll begleitet. (Passung) Einzeltherapie bei individueller Indikation Kerninterventionen

Kerninterventionen Reizschützende, traumasensible, psychosebegleitende Milieus Direkter Lebensfeldbezug und größtmögliche Normalität Psychotherapeutische Kompetenz Frühestmögliche Integration in Ausbildung und Beruf Alle weiteren Interventionen sind m. E. nachrangig.

Die Rate des Nicht-Einsatzes von Neuroleptika und ihre Dosierungshöhe sind dabei ein Kriterium für die Behandlungsqualität.

Und was machen Sie nun damit Und was machen Sie nun damit ? Kann es einen ausreichenden Druck „von unten“ geben? Fragen und Kritik v.aderhold@gmx.de Vortrag + Text über www.psychiatrie.de