Systembiophysik Joachim Rädler Lehrstuhl für Experimentalphysik Dieter Braun Emmy Noether Nachwuchsgruppe Dissipative Biosystems Doris Heinrich Lehrstuhl für Experimentalphysik Vorlesung + Seminar Mittwoch10:00 Uhr -13:00 Uhr Sprechstunde nach der Vorl. oder n.V.

Inhalte : Biophysik der Systeme 1.Einleitung 2.Evolution + Spieltheorie 3.Nichtlineare Systemdynamik 4.Raumzeitliche Strukturbildung 5.Biologische Netzwerke 6.Genetische Netzwerke 7.Immunsystem

Makrophage jagt E.coli Bakterium

A physical view of the (eukaryotic) cell Macromolecules –5 Billion Proteins 5,000 to 10,000 different species –1 meter of DNA with Several Billion bases –60 Million tRNAs –700,000 mRNAs Organelles –4 Million Ribosomes –30,000 Proteasomes –Dozens of Mitochondria Chemical Pathways –Vast numbers –Tightly coupled How is a useful approach possible?

Biosystems: Rückkopplungen

Regulation Cell-Cell Communication RNA Interferenz Protein-Wechselwirkung Reaktionsnetzwerke Organellen Epigenetics Promotoren, Inhibitoren Verstärkung DiffusionRauschen Kompartimente

Zum Begriff Bio-System Input Out- put * Komponenten (Spezien) * Netzwerkartige Verknüpfungen (kinetische Raten) * Substrukturen (Knoten,Module, Motive) * Funktionelle Input => Output Relation * Erforschung der Bauprinzipen (reverse engineering) Vorsicht : Bauprinzip nicht rational sondern Ergebnis eines Evolutionprozesses Erstellung quantitativer Modelle zur Beschreibung des Systems Überprüfen der Modelle mit experimentellen Daten Vorhersagen von Systemverhalten Eigenschaften Ziel

Systems Biology Definition Systems Biology integrates experimental and modeling approaches to study the structure and dynamical properties of biological systems It aims at quantitative experimental results and building predictive models and simulations of these systems. Current primary focus is the cell and its subsystems, but the systems perspective will be extended to tissues, organs, organisms, populations, ecosystems,..

b g GaGa Der biochemische Signalpfad in dictyostelium discoideum PIP 2 PIP 3 CRAC cAMP PI3K* bg PH PTEN Rac/Cdc42 Actin polymerization RAS Cell polarization pleckstrin homology domain + Acetylcholin- Aktivierung

Abstrakte Darstellung der Signalübertragung Biochemische Ratengleichung + Definition von Reaktionsräumen + Diffusionsprozesse Reakt.-Diff- Gl. + stochastische Beschreibung

Signal-Netzwerke sind komplex Connection Maps: Signal Transduction Knowledge Environment

Zum Umgang mit Komplexität

Ein klassisches Hilfsmittel für die Analyse Komplexer Systeme Quantitative Daten Analyse, Mathematischel Modellierung Simulation System Analyse

Nützliche Analogie zw. Signaltransduktion und elektronischen Schaltkeisen

Biologische Signalnetzwerke sind kombinatorisch bzgl. Ein- und Ausgabe

Modular view of the chemoattractant-induced signaling pathway in Dictyostelium Peter N. Devreotes et al. Annu. Rev. Cell Dev. Biol :22

Hierarchische Struktur biologischer Organismen (Z. Oltvai, A.-L. Barabasi, Science 10/25/02)

Modular Biology as advocated in the influential paper (Nature 402, Dec 1999)

Stochastic Genes From Concentrations to Probabilities

Stochastic Genes Inventory of an E-coli: do counting molecules matter? Note the low number of mRNA ! From Concentrations to Probabilities

Wiederholung: Gen-Expression Erbgut ist fixiert, wie kann eine bakterielle Zelle sich an ihre Umgebung anpassen? Antwort: Regulation der Gen-Expression

Repressors & Inducers Inducers that inactivate repressors: –IPTG (Isopropylthio-ß-galactoside) Lac repressor –aTc (Anhydrotetracycline) Tet repressor Use as a logical Implies gate: (NOT R) OR I operatorpromoter gene RNA P active repressor operator promoter gene RNA P inactive repressor inducer no transcription transcription Repressor Inducer Output

Der Effekt kleiner Zahlen e.g. Herabsetzen von Transkriptionsrate oder Zellvolumen Proteinlevel konstant Fluktuationen erhöht

Unterscheide zwischen intrinsischem (biochem. Prozess der Gen-Expression) und extrinsischem (Fluktuationen anderer Zellkomponenten, z.B. Konzentration von RNA Polymerase) Rauschen Idee für Experiment: Gen für CFP (grün fluoreszierendes Protein) und YFP (rot fluoreszierendes Protein) werden durch den gleichen Promotor kontrolliert, d.h. mittlere Konzentration von CFP und YFP in einer Zelle gleich => Wahrscheinlichkeit für Expression sollte sich in einer Zelle nur durch intrinsisches Rauschen unterscheiden A: kein intrinsisches Rauschen => Rauschen korreliert rot+grün=gelb B: intrinsische Rauschen => Rauschen unkorreliert, verschiedene Farben Elowitz, M. et al, Science 2002 intrinsisches Rauschen Extrinsic Noise Intrinsic Noise Stochastic Gen-Expression

Elowitz, M. et al, Science 2002 Unrepressed LacIRepressed LacI+Induced by IPTG Intrinsic NoiseExtrinsic Noise Stochastic Gen-Expression

Science, 307:1965 (2005)