Teil II: Analytische Studien Epidemiologie in Public Health und Klinischer Forschung Teil II: Analytische Studien Prof. Dr. med. Hans-Werner Hense Bereich Klinische Epidemiologie Institut für Epidemiologie und Sozialmedizin Universität Münster

Zusammenfassung Teil I Korrelationsstudien: nur Hypothesen generierend! Ökologischer Bias (Verzerrung)! Querschnittsstudien: Frage: wer, wo, wann (Person, Ort, Zeit) Stichprobe, Repräsentativität, Teilnahmerate Häufigkeit (Prävalenz), Verteilung Problem: Interpretation bzgl. Risiko

Epidemiologische Studienformen 2 Fragen: - warum tritt Erkrankung auf? (Ätiologie) - wie stark ist die Beziehung? (Risiko)

Epidemiologische Studienformen 2 Analytische Studien - Beobachtungsstudien Fall-Kontroll Studien Prospektive (Kohorten-, Follow-Up-)Studien Interventionsstudien Kontrollierte Klinische Studien

Fall-Kontroll Studie Gegenwart Studienbevölkerung Erkrankt Stichprobe von Fällen Erkrankt Nicht Erkrankte (Kontrollen) Stichprobe von Kontrollen Vorgehen: 1. Aus einer definierten Studienbevölkerung werden (alle oder eine geeignete Stichprobe von) Personen mit der interes- sierenden Erkrankung (Fälle) identifiziert. 2. Aus der gleichen Studienbevölkerung wird eine Stichprobe von Personen ohne diese Erkrankung (Kontrollen) gezogen. Studienbevölkerung

+ - Fall-Kontroll Studie - Exposition + Vergangenheit Gegenwart Erkrankt Nicht Erkrankt (Kontrollen) Studienbevölkerung Stichprobe von Kontrollen von Fällen + - 3. Die Exposition in der Vergangenheit gegenüber potentiellen Risikofaktoren wird ermittelt. 4.Die Häufigkeit von Risikofaktoren unter den so definierten Fällen und Kontrollen wird dann mit geeigneten Methoden miteinander verglichen. Exposition + - Vorgehen: 1. Aus einer definierten Studienbevölkerung werden (alle oder eine geeignete Stichprobe von) Personen mit der interes- sierenden Erkrankung (Fälle) identifiziert. 2. Aus der gleichen Studienbevölkerung wird eine Stichprobe von Personen ohne diese Erkrankung (Kontrollen) gezogen.

Determinanten von Gesundheit C. Lebensweise Beispiel: Krebserkrankungen Altersadjustierte Krebstodesraten für ausgewählte Lokalisationen Männer, USA, 1930-1985

Sir Austin Bradford Hill 1897 - 1991 Sir Richard Doll 1912 - 2005

Proportion of smokers and non-smokers in lung cancer cases and controls Source: R. Doll and A. B. Hill, Smoking and carcinoma of the lung: Preliminary report. Br Med J 1950;2:739

Männer Vierfeldertafel zur Berechnung der Odds Ratio in der Fall-Kontroll Studie von Doll und Hill Männer

Merke: Die Odds Ratio ist das Assoziationsmaß in Fall-Kontroll-Studien. Die Odds Ratio liefert i. R. eine gute Abschätzung des → Relativen Risikos.

Fall-Kontroll Studie Vorteile: Nachteile: Ermöglicht die Untersuchung selten auftretender Erkrankungen. Relativ schnell und kostengünstig durchführbar. Relative Risiken für einen Risikofaktor können geschätzt werden. Nachteile: Nur eine Erkrankung kann untersucht werden. Weder Prävalenz noch Inzidenz können berechnet werden. Zahlreiche Verzerrungsmöglichkeiten müssen beachtet werden (Recall Bias). Die zeitliche Reihenfolge von Risikofaktor und Zielereignis kann bei prävalenten Fällen oft nicht valide bestimmt werden.

Wichtige Arten von Bias in der Epidemiologie sind: Bias (Verzerrung)   DEFINITION Bias (deutsch: Verzerrung) ist ein Vorgang, der bei einer Studiendurchführung bzw.-auswertung zu einer systematischen Abweichung von den wirklichen Werten führt. Wichtige Arten von Bias in der Epidemiologie sind: Selektionsbias (z.B. Non-responder bias, Survivor bias) Informationsbias (z.B. ‚Recall Bias‘)

Beispiele für Recall Bias: Kranke erinnern sich anders an vergangene Exposition (Erklärungssuche, Krankheitsmodelle etc.). Vermutete Zusammenhänge werden übermäßig berichtet (over- oder underreporting). Unangenehme oder peinliche Expositionen werden verschwiegen (social desirability).

Epidemiologische Studienformen 2 Analytische Studien - Beobachtungsstudien Fall-Kontroll Studien Prospektive (Kohorten-, Follow-Up-)Studien

Prospektiv- oder Kohortenstudien Ziel: Beschreibung von Neuerkrankung (Inzidenz) Wie hoch ist die Rate der Neuerkrankungen? Wie verschieden sind die Raten der Neuerkrankungen? Verändern sich die Raten der Neuerkrankungen?

Prospektiv- oder Kohortenstudien Aus einer Bevölkerung (Allgemeinbevölkerung, Patienten, etc.) wird eine Gruppe (nicht unbedingt repräsentativ!) ohne die Zielkrankheit(en) gezogen. Basisuntersuchung (Exposition, Risikofaktoren etc.). Beobachtung über die Zeit. Erfassung neu auftretender Erkrankungen während Beobachtung Zukunft Gegenwart / Basisuntersuchung Exposition/ RF vorhanden Exposition/ RF nicht vorhanden Ø Neu Krank Studienbevölkerung Prospektive Beobachtung Untergruppe Nicht krank Ø Neu Krank

Prospektiv- oder Kohortenstudien Definition von Inzidenz (=Neuerkrankungsrate) Die Inzidenz ist eine Rate, d.h. sie gibt an, wie viele Neuerkrankungsfälle pro Zeiteinheit in einer bestimmten Bevölkerung auftreten: Anzahl der Neuerkrankungen I = pro Zeit Anzahl der Personen in der Bevölkerung Die Inzidenzrate wird im allgemeinen pro Jahr und umgerechnet auf 100, 1 000, 10 000 oder 100 000 Personen angegeben.

Relative risks of mortality from lung cancer and coronary heart disease among cigarette smokers in a cohort study of British male physicians Source: R. Doll and R. Peto, Mortality in relation to smoking: Twenty years’ observations on male British doctors. Br Med J 1976; 2:1525

Prospektiv- oder Kohortenstudien Definition des Absoluten Risikos Die Inzidenz (= Neuerkrankungs- oder –wie im Beispiel- die Sterbe-Rate) wird auch als das Absolute Risiko bezeichnet: sie gibt die unmittelbare Gefährdung zu erkranken bzw. zu versterben unter Exponierten und Nicht-Exponierten bzw. unter Personen mit und ohne einen Risikofaktor als Wahrscheinlichkeit wieder.

Prospektiv- oder Kohortenstudien Definition des Relativen Risikos Das Relative Risiko gibt das Verhältnis der Inzidenzraten von Exponierten und Nicht-Exponierten bzw. unter Personen mit und ohne einen Risikofaktor wieder: Inzidenzrate von Exponierten / mit RF RR = Inzidenzrate von Nicht-Exponierten / ohne RF RR > 1.0 : Exposition / RF führen zu mehr Krankheit RR = 1.0 : Exposition / RF haben keine Einfluss auf Krankheit RR < 1.0 : Exposition / PF schützen vor Krankheit Das Relative Risiko ist ein Maß für die krankmachende oder präventive Kraft einer Exposition / eines RF.

Relative risks of mortality from lung cancer and coronary heart disease among cigarette smokers in a cohort study of British male physicians Source: R. Doll and R. Peto, Mortality in relation to smoking: Twenty years’ observations on male British doctors. Br Med J 1976; 2:1525

Relative Risiken Absolute Risiken Inzidenzraten und Relative Risiken: MONICA Augsburg Cohort Study 1984–1992 Inzidenzraten und Relative Risiken: Tödlicher und nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Männer 40 -74 J. 40 RR = 1.0 2.7 2.8 4.2 6.5 8.3 11.1 1.5 Relative Risiken Absolute Risiken 30 incidence rate (per 1000 py) 20 10 Risk factor combination: Actual Hypertension TC/HDL-C  5.5 Smoking ( 1cig./day) Incident MIs / Population at risk: 1 1 1 1 1 1 1 8 / 373 4 / 133 7 / 110 9 / 149 7 / 75 4 / 35 16 / 107 6 / 33 Source: Keil et al. Eur Heart J 1998

Prospektiv- oder Kohortenstudien Stärken: Mehrere Zielkrankheiten können gleichzeitig untersucht werden. Absolute und Relative Risiken können ermittelt werden. Zeitliche Reihenfolge von RF und Erkrankung ist klar. Wenig anfällig für Verzerrungen ( BIAS). Schwächen: Lange Dauer Hohe Kosten Verlust von Teilnehmern (loss-to-follow-up) Oft große Teilnehmerzahl nötig (niedrige Inzidenz, z.B. Krebs)

Spezialfall eines Bias: „Confounding“

Confounder (lat.: confundere = vermischen, vermengen) Confounding ist die Verzerrung eines Schätzwertes für eine epidemiologische Maßzahl, die aufgrund des Einflusses eines zusätzlichen Faktors („Confounder“) entsteht. In seiner einfachsten Form lässt sich Confounding als eine „Vermischung mehrerer Faktoren, die einen Einfluß auf die Entwicklung einer Krankheit haben (mixing of effects)“, beschreiben.   Ein Confounder muss 3 Bedingungen erfüllen: Der Faktor muss selbst ein Risikofaktor oder ein präventiver Faktor in bezug auf die untersuchte Krankheit sein. Der Faktor muss mit der untersuchten Exposition assoziiert sein. Der Faktor darf nicht lediglich ein Zwischenschritt in einer Kausalkette sein.

Ein Beispiel für Confounding: Alkoholkonsum, Zigarettenrauchen und koronare Herzkrankheit Exposition (Alkoholkonsum) Krankheit (Herzkrankheit) Confounder (Zigarettenrauchen)

Prospektiv- oder Kohortenstudien Spezialfall Registerstudien Epidemiologisches = bevölkerungsbezogenes Register Definierte Einzugsbevölkerung Flächendeckung Vollzähligkeit Vollständigkeit Vergleichbarkeit

Fragen Relatives Risiko Nein, nur die Prognose. Um 220% Welches der folgenden epidemiologischen Maße ist geeignet, den Zusammenhang zwischen Risikofaktor und Krankheit zu beschreiben: Letalität, Inzidenz, Relatives Risiko, Punktprävalenz, Periodenprävalenz? In einer Kohortenstudie zur altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) werden nur Personen mit Frühzeichen (Drusen) oder maximal einseitiger Spätform (CNV) aufgenommen. Kann man in dieser Studie Ursachen der AMD untersuchen? Um wie viel Prozent ist die Wahrscheinlichkeit zu erkranken durch einen RF erhöht, wenn das durch ihn bedingte Relative Risiko 3,2 beträgt? Relatives Risiko Nein, nur die Prognose. Um 220%

Beide sind gleich bedeutsam. Fragen In einer FKS zur Ätiologie des Colonkarzinoms finden sich zwei wichtige Expositionen mit signifikanter Odds Ratio: - ein geringer vs. ein sehr hoher Verzehr von rotem Fleisch (OR = 0.25) - ein hoher Fettverzehr (OR = 4.0). Welcher Faktor ist ätiologisch bedeutsamer? Ein Faktor erhöht über 10 Jahre - das Krebsrisiko von 0.001 auf 0.014 und - das Infarktrisiko von 0.01 auf 0.03. Welche Wirkung ist bedeutsamer? Beide sind gleich bedeutsam. RR = 14, RD = 0.013 RR = 3, RD = 0.02