Was erwartet von einer Krebserkrankung geheilte Kinder und Jugendliche?

1. Krebs bei Kindern und Jugendlichen ist selten 2. Krebs wird selten geheilt was geht mich das Thema an?

Krebs bei Kindern und Jugendlichen ist doch nicht ganz so selten Inzidenz: 133/Mio./Jahr bei Kindern < 15 Jahren Deutschland: ca. 1700-1800 Neuerkrankungen/Jahr Leukämie (80-85% ALL, 15% AML, selten CML) 35% Lymphom 13% Hirntumor 19% Neuroblastom 8% Weichteilsarkom 7% Nierentumor (Wilms u.a.) 6% Knochensarkom 5% Keimzelltumor 3% Retinoblastom 2% Lebertumor 1% Karzinom <1% aus: Kinderkrebsregister-Jahresbericht 1999

ALL 5 Jahres-Überleben < 1% Krebs wird selten geheilt 1965 = korrekt ALL 5 Jahres-Überleben < 1%

If you do operate, they die just the same. 20. Jahrhundert, Tagung über Knochensarkome, Fazit: „If you do not operate, they die. If you do operate, they die just the same. Gentlemen, this meeting should be concluded with prayers.“

Krebs wird selten geheilt 2001 = völlig falsch Hämatologische Neoplasien ALL 80-90% AML 50-60% NHL 80-90% M.Hodgkin >95% Solide Tumoren Hirntumor 60-70% Neuroblastom 60-70% Wilms-Tumor 90% Knochen-/Weichteilsarkom 70% Keimzelltumor >90% Retinoblastom ca.100% 5-Jahres-Überleben laut Kinderkrebsregister Deutsches Kinderkrebsregister: überblickt derzeit 20.000 Überlebende Schätzung Jahr 2010 : 1/250 jungen Erwachsenen Überlebender nach Krebs im Kindesalter (Bleyer, Cancer 1990) paradoxer Luxus

Was erwartet denn nun diese Langzeitüberlebenden nach Krebs im Kindes- und Jugendalter? TITEL (EXTRA-FORMAT) Was erwartet von einer Krebserkrankung geheilte Kinder- und Jugendliche?

Chemotherapie Malignom Operation Gene Bestrahlung Umwelt

5-Jahres-Überleben = normale Lebenserwartung? Skandinavien CCSS (USA) (Möller et al.) (Mertens et al.) n 13.711 20.227 Therapie 1960-89 1970-86 † 10,4% 10,8% SMR (o/e) 10,8 10,8 J Clin Oncol, Juli 2001

Überleben vs. Vergleichsbevölkerung 5-Jahres-Überlebende Überleben vs. Vergleichsbevölkerung Mertens et al, JCO 2001

Ursachen später Todesfälle Möller et al, JCO 2001

Behandlungszeitraum & späte Todesfälle Möller et al, JCO 2001

Ersterkrankung Zweitmalignome Herzschäden andere (Ehemals) krebskranke Kinder und Jugendliche Lebensbedrohliche Ereignisse Ersterkrankung Zweitmalignome Herzschäden andere TITEL (EXTRA-FORMAT) Was erwartet von einer Krebserkrankung geheilte Kinder- und Jugendliche?

Sekundärmalignome Häufigste Entitäten AML/MDS M. Hodgkin Hirntumoren Osteosarkome Karzinome (Schilddrüse, Mamma) RBL (Moll) The cumulative incidence of SPT in hereditary patients was 3.7 and 17.7% at the ages of 10 and 35 years, respectively. Eleven studies were identified which met the inclusion criteria. Thirty-five different types of SPT (Ntotal = 243) were reported. Most of them were osteosarcomas (37.0%), followed by melanomas (7.4%), soft-tissue sarcomas (6.9%), brain tumors (4.5%), fibrosarcomas (3.3%), chondrosarcomas (3.3%), and sarcomas (3.3%). Less frequently reported were leukemias (2:4%), sebaceous cell carcinomas (1.6%), and non-Hodgkin lymphomas (1.6%). Pineoblastoma, which in fact is a trilateral retinoblastoma and not an SPT, was found in 2.4%. Despite the differences, all 11 studies showed a higher incidence of SPT compared to the general population. Only 4 studies were judged to be free from selection bias, reporting a cumulative incidence of SPT of 8.4% 18 years after diagnosis, 15.7% at the age of 20 years, 19% at the age of 35 years, and a relative risk of 15.4 for SPT, respectively.

Sekundärmalignome Chemotherapie ( v.a. Leukämie) Bestrahlung ( v.a. solide Tumoren) individuelle Prädisposition

Zweitmalignome Wie hoch ist das Risiko? GPOH insgesamt: 1,2% nach 10 Jahren 3,2% The overall standardised incidence ratio for a second malignancy was 12.5 (95% CI: 10.4-14.9) which implies an absolute excess risk of 141.5 per 10(5). nach ALL (n=5006) nach Sarkom (n=5176)

Sekundärmalignome nach Sarkomtherapie Risiko nach Typ Leukämien/Lymphome Solide Tumoren 4,7% 2,0% 1,8% 1,5% 0,6% 0,2% 45 (5-113) Monate Mediane Latenzzeit 82 (13-177) Monate

Sekundärmalignome sind nicht unheilbar Beispiel: sekundäres Osteosarkom Überleben Bielack et al, JCO 1999

Sekundärmalignome: Prävention ALL: Risiko mit ZNS-RT ohne ALL-BFM-Studien, Löning et al, Blood 2000

(Ehemals) krebskranke Kinder und Jugendliche Herzschäden Chemotherapie Anthracyclin-Kardiomyopathie Mediastinalbestrahlung koronare Herzerkrankung konstriktive Pericarditis Klappeninsuffizienz/-stenose

Anthracycline Anti-Tumor-Antibiotika aus Streptomyces peucetius entdeckt vor ca. 40 Jahren hier

Anthracyclin-Kardiomyopathie Klinik dilatative Kardiomyopathie

Anthracyclin-Kardiomyopathie Mechanismus oxidative Schädigung durch Anthracyclin-Eisen- Komplexe Fiallo et al, J Med Chem 1999

Anthracyclin-Kardiomyopathie Pathologie Myofibrillenverlust Vakuolisierung Zelluntergang aus: Pawan et al., NEJM 1998. Toluidine-Blau x40

Herzschaden durch Anthracycline Häufigkeit <5%?  1/2? ~1/4? alle? 0% 100%

Klinisch manifeste Anthracyclin-Kardiomyopathie Risikofaktoren Kumulativdosis Spitzenspiegel Mediastinalbestrahlung junges Alter (?) weibliches Geschlecht (?) Zeit seit Therapie zusätzliche kardiale Belastung Steinherz et al (JAMA 1991) Nachbeobachtung & pathol. FS - < 10 Jahre 18% (26/145) -  10 Jahre: 38% (21/56) Lipshultz et al (N Engl J Med 1991) Nachbeobachtung & Nachlast Anstieg bei 24/34 seriell evaluierten Kindern (71%) späte Dekompensation möglich!

isometrische Belastung - Schwangerschaft/Geburt - Krafttraining Anthracyclin-Kardiomyopathie Dekompensation bei zusätzlicher kardialer Belastung isometrische Belastung - Schwangerschaft/Geburt - Krafttraining interkurrente Virusinfektion

Kinder & Jugendliche EntwicklungsspezifischeSpätfolgen  Wachstum

EntwicklungsspezifischeSpätfolgen Wachstum während Krebs/Krebstherapie Wachstum selten normal nach Therapieende oft Aufholwachstum & normale Körpergröße Langzeitbeeinträchtigung durch bestimmte Therapien möglich

Lineares Wachstum Risikofaktor Nr. 1: Schädelbestrahlung STH-Basalsekretion  ab  18-20 Gy (unfraktioniert ab ca. 9 Gy), bei 35 Gy 100% STH-Antwort auf Stimulation beeinträchtigt bei < Dosen frühere Pubertätsentwicklung ab  10 Gy , weibl. > männl.

Minderwuchs nach Krebstherapie Renale Rachitis IFOSFAMID prox. tubuläre Transportstörung  renale tubuläre Azidose  hypophosphatämische Rachitis Risikofaktoren - hohe IFO-Kumulativdosis - niedrige GFR (junges Alter, Nephrektomie, Radiatio, Cisplatin)

Minderwuchs nach Krebstherapie Hypothyreose fast immer primär Ursache: Bestrahlung der Schilddrüse Risiko: hohe Dosis junges Alter jodhaltige Kontrastmittel

Minderwuchs nach Krebsbehandlung Therapie rechtzeitig vor Epiphysenschluß Medikation = STH in ausreichender Dosis (0,2-0,35 mg/kg/Wo) Erfolg oft mäßig - zu später Beginn - verfrühter Epiphysenschluß - spinale Bestrahlung  kurzer Rumpf

Knochen/Gelenke Operationsfolgen am wachsenden Organismus bis ca. 1975: Knochensarkom  Amputation = Extremitätenverlust

Knochen/Gelenke Operationsfolgen am wachsenden Organismus heute: Knochensarkom  oft Endoprothese = Extremitätenerhalt

OP-Arten beim Osteosarkom COSS-Daten 1980-1998, 1702 Patienten Resektion Umkehr- plastik Amputation Type of surgery by year of recruitment

Extremitätenerhaltende Chirurgie Limitationen Sicherheit - Tumor muß im Gesunden raus - schlechtes Therapieansprechen steigert Gefahr Rekonstruktion - erfordert (genügend) Gewebe Alter - jung  viel Restwachstum

Beste Therapie = Prävention  Bestrahlungsindikation hinterfragen Bestrahlungsfolgen am wachsenden Organismus Beispiel: Thorax/Wirbelsäule Indikation Feld Folge Hirntumor craniospinal kurzer Rumpf Wilms-Tumor Nierenlager Skoliose M. Hodgkin oberes -  Brustentwicklung Mantelfeld - Thorax-/Halsdeformität Beste Therapie = Prävention  Bestrahlungsindikation hinterfragen  cave unilaterale Bestrahlung!

Knochen/Gelenke Chemotherapie MTX/Steroide  Osteoporose  aseptische Nekrosen Ifosfamid  renale Rachitis (Fanconi-Syndrom)

Osteonekrosen nach ALL meist innerhalb v. 3 Jahren w > m Alter! 94% tragende Gelenke, 75% multifokal 84% chronische Beschwerden (Schmerz/Bewegungseinschränkung) Mattano et al (CCG): J Clin Oncol 2000 1409 Patienten, 111 Osteonekrosen

Kinder & Jugendliche EntwicklungsspezifischeSpätfolgen  Geistige Entwicklung?

Chemotherapie macht (i.d.R.) nicht dumm ?: i.th./HD-MTX?

Risiko für neurocognitive Entwicklung Schädelbestrahlung hohe Strahlendosis junges Alter lange Nachbeobachtung perioperative Faktoren i.th. Chemotherapie weibliches Geschlecht

Schädelbestrahlung: IQ  5 Jahre > 5 Jahre  24 Gy   > 25 Gy  

Medulloblastom: IQ IQ > 90: nach 5 Jahren 20% nach 10 Jahren 10% Hoppe-Hirsch et al., Childs Nerv Syst 1995 59 Kinder IQ > 90: nach 5 Jahren 20% nach 10 Jahren 10%

Medulloblastom: IQ Walter et al. J Clin Oncol 1999 19 Kleinkinder (2,6 Jahre) Dosis: Neurocranium 35-40 Gy / hintere SG 50-55 Gy

ZNS-Schaden nach Bestrahlung „subtilere“ Veränderungen Kurzzeitgedächtnis Konzentrationsfähigkeit Kopfrechnen Räumliches Vorstellungsvermögen Motorische Koordination Veränderungen progressiv

ZNS-Schaden nach Bestrahlung Morphologisches Korrelat Histo: Schädigung der Oligodendroglia Schädigung der Endothelzellen  Mikroangiopathie MR: - weiße Substanz: multifokale Hyperintensitäten - Cortex & Basalganglien: Kalzifikationen - quantitative Hirnvolumenverluste

Morphologisches Korrelat ZNS-Schaden nach Tumortherapie Morphologisches Korrelat Lakunen Fouladi et al, J Clin Oncol 2000

Morphologisches Korrelat ZNS-Schaden nach Tumortherapie Morphologisches Korrelat inadäquate Entwicklung der weißen Substanz quantitatives MR korreliert mit neurocognitiven Defiziten Mulhern et al., J Clin Oncol 1999

Neurocognitive Entwicklung nach Krebstherapie Zusammenfassung oft normale Entwicklung Hauptausnahme: Hirntumor Hauptrisiko: Schädelbestrahlung im jungen Alter

Mäßige Defizite Z.n. ALL mit ZNS-Bestrahlung im jungen Alter Krebs bei Kindern und Jugendlichen Schule/Beruf (Vergleich gegen Geschwister) Insgesamt i.d.R. gleich: Schulnoten, max. Bildungsniveau Beschäftigung (Ausnahme: Militär) Einkommen Mäßige Defizite Z.n. ALL mit ZNS-Bestrahlung im jungen Alter Erhebliche Defizite Z.n. Hirntumor

Partnerschaft & Fortpflanzung

Wird ein Partner gefunden? Byrne JAMA 1989 2170 Überlebende & 3138 Geschwister Hochzeit (RR): alle m 0,87; w 0,86 Hirntumor m 0,48; w 0,73 Heiratsalter: Überlebende = Geschwister (Ausnahme: Hirntumor, später) Scheidungsrate: Überlebende = Geschwister (Ausnahme: m, Hirntumor <10a: RR 2,9)

Fertilität: Männer & Frauen Byrne J, Teratology 1999

Fertilität: Männer präpubertäre Hoden bes. empfindlich Spermatogenese extrem sensibel Leydig-Zell-Funktion oft erhalten

Gonadotoxizität durch Chemotherapie Hauptverantwortlich: Alkylantien Cyclophosphamid, Ifosfamid, Procarbazin Hauptrisikofaktor: Kumulativdosis m: > 7,5 g/m² Cyclophosphamid  90% steril

Bestrahlung & Spermatogenese Gy Azoospermie <0,1 keine 0,1-0,3 möglich, temporär 0,5-2 100%, temporär für ca. 1->2 Jahre 2-3 100%, meist temporär 3-4 100%, meist irreversibel >4 100%, fast immer irreversibel Ash P, Br J Radiol 1980

Bestrahlung & Leydig-Funktion Gy Testosteron <3 normal 3-4 path. Stimulation durch HCG 12 z.T. niedrig >24 niedrig, Substitution i.d.R. nötig Ash P, Br J Radiol 1980

Fertilität: Frauen postpubertäre Ovarien bes. empfindlich primäre Amenorrhoe eher selten vorzeitige Menopause häufig

Ovarien Bestrahlung & Sterilität/Amenorrhoe Gy 15-40 Jahre >40 Jahre 0,6 keine keine 1,5 meist keine teilweise 2,5-5 ca. 60% 100% 5-8 ca. 70% 100% >8 100% 100% Ash P, Br J Radiol 1980

Warum altersabhängige Schädigung? Ovarien Warum altersabhängige Schädigung? Oocyten im menschlichen Ovar Alter Anzahl 5. Monat 6.000.000 Geburt 2.000.000 Pubertät 100.000

Risiko vorzeitige Menopause Byrne et al, Am J Obstet Gynecol 1992: 1067 x Krebs mit < 20 Jahren/1599 Kontrollen Menopauserisiko (RR) - Radiatio allein 3,7 - Alkylantien allein 9,2 - beides 27 Menopause mit 31 Jahren - Kontrollen 5% - Alkylantien + Radiatio 31,4%

Schwangerschaft & Geburt meist normaler Verlauf Risiko: abdominelle Bestrahlung  Fehl- & Frühgeburten  Dystrophie (SGA)  Säuglingssterblichkeit Einzellfallbeschreibungen: Herzversagen wg. dilatativer Kardiomyopathie/konstriktiver Perikarditis

Der Nachwuchs keine erhöhte Mißbildungsrate keine therapiebedingt höhere Krebsrate mögl. Krebsrisiko bei familiären Syndromen

Partnerschaft & Fortpflanzung Schlußfolgerungen Krebstherapie nicht zwangsläufig gonadotoxisch Risiko: Alkylantientherapie Gonadenbestrahlung Ovar weniger empfindlich als Testis Nachwuchs durch Therapie der Eltern i.d.R. nicht geschädigt

Zum Schluß Ein Fallbeispiel für eine besonders gut gelungene Rehabilitation nach multimodaler Kebstherapie

Erfolgreiche Rehabilitation Fallbeispiel L.A., männl., Anfang 20, sehr guter AZ Frühjahr 1996: Schwellung und Schmerz Scrotum später Kopfschmerzen, Hämoptysen Diagnose Herbst 1996: - maligner testikulärer Keimzelltumor - Metastasen: Lunge (11), Gehirn (2), abd. Lymphknoten

Erfolgreiche Rehabilitation Fallbeispiel Behandlung: Orchidektomie Hirn-OP Polychemotherapie (VIP) Fazit: kontinuierliche komplette Remission ab 1998 wieder voll berufstätig Vater (1 Sohn, Zwillinge unterwegs) körperlich voll belastbar sportliche Betätigung möglich

Leben nach Krebs im Kindes- und Jugendalter Schlußfolgerungen Langzeitüberleben häufig oft normale Lebensgestaltung (schwere) Beeinträchtigungen möglich Z.n. Hirntumor  oft multiple Probleme altersspezifische Spätfolgen erfordern kompetente Nachsorge