Pharmakokinetik II M. Kresken

Plasma-Konzentrations-Zeitkurve AUC = Area under the curve (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) M. Kresken

Plasma-Konzentrations-Zeitkurve Trapezregel M. Kresken

Bioverfügbarkeit Biologische Verfügbarkeit Ausmaß und Geschwindigkeit, womit ein Arzneistoff aus der Arzneimittelform freigesetzt, resorbiert und letztlich am Wirkort verfügbar wird Bei Prodrugs der wirksame Metabolit Bei intravenöser Applikation definitionsgemäß 100% Substanzkonzentrationen am Wirkort (Rezeptoren) können oft nicht bestimmt werden  Messung der Arzneistoffkonzentration im Plasma oder Urin M. Kresken

Bioverfügbarkeit Die biologische Verfügbarkeit eines Arzneistoffes kann von Handelspräparat zu Handelspräparat stark schwanken. Gilt vor allem für schwer lösliche Substanzen Faktoren, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen: Geschwindigkeit und Prozentsatz der Wirkstofffreisetzung aus der Arzneiform Resorptionsgeschwindigkeit und Resorptionsquote des freigesetzten Wirkstoffs Ausmaß des First-pass-Effekts M. Kresken

absolute Bioverfügbarkeit AUCx • 100 (%) AUCi.v. absolute Bioverfügbarkeit AUCx Fläche unter der Kurve bei beliebiger Applikation AUCi.v Fläche unter der Kurve bei intravenöser Applikation M. Kresken

relative Bioverfügbarkeit Frel = AUCx • 100 (%) AUCStandard relative Bioverfügbarkeit M. Kresken

Bioverfügbarkeit Parameter für die Geschwindigkeit der Resorption sind die Maximale Plasmakonzentration (Cmax) Zeit zwischen Applikation und Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) M. Kresken

Bioäquivalenz Arzneimittel mit identischen Wirkstoffen Wirkungsgleich Vergleichbare Bioverfügbarkeit (≤ 20%) Auch die interindividuellen Schwankungen in den Wirkstoffkonzentrationen müssen ähnlich sein M. Kresken

Anfangskonzentration (C0) Verteilungsvolumen Größe des Raumes, in dem sich eine Substanz verteilt Unter der Annahme, dass sich der gesamte Organismus wie ein Verteilungsraum verhält (Einkompartiment-Modell) und rascher intravenöser Injektion: Verteilungsvolumen (V) = Dosis (D) Anfangskonzentration (C0) M. Kresken

Verteilungsvolumen Kann mit dem Plasmavolumen, der extrazellulären Flüssigkeit oder dem Gesamtkörperwasser identisch sein In der Regel eine fiktive Größe, die das Gesamtvolumen des Körpers weit übersteigen kann. Wenn V das Gesamtvolumen des Körpers übersteigt, ist das eine Hinweis auf eine Anreicherung in bestimmten Geweben, z.B. im Fettgewebe Die klinische Bedeutung von V liegt darin, dass es die Plasmakonzentration wesentlich beeinflusst. Werden trotz vollständiger Resorption und geringem First-pass-Effekt nur sehr niedrige Plasmakonzentrationen erreicht, so deutet dies darauf hin, dass ein großer Teil der Dosis in tiefe Kompartimente transportiert wurde. M. Kresken

Clearance Bezeichnet das virtuelle Blutvolumen (Plasmavolumen), das pro Zeiteinheit von der betreffenden Substanz befreit („geklärt“) wird M. Kresken

Gesamtkörperclearance (CL) D AUC CL = CLR + CLH + CLX M. Kresken

Hepatische Clearance: Organclearance Hepatische Clearance: CLH = QH • EH QH Leberdurchblutung EH Extraktionsquotient der Leber M. Kresken

Hepatische Clearance Unterscheidung der Arzneistoffe in perfusionslimitiert und kapazitätslimitiert eliminierte Substanzen M. Kresken

Hepatische Clearance Perfusionslimitierte Arzneistoffe High clearance drugs Elimination hängt primär von der Leberdurchblutung ab Extraktionsquotient >0,8 (Propranolol, Lidocain) Kapazitätslimitierte Arzneistoffe Low clearance drugs Elimination hängt primär von der Enzymkapazität der Leber ab Extraktionsquotient <0,2 (Diazepam) M. Kresken

Renale Clearance CLR = Ae () = Ae () • CL AUC Dosis Ae () „Amount excreted“; Menge des im Urin unverändert bis zum Zeitpunkt unendlich ausgeschiedenen Arzneistoffs M. Kresken

Praktische Bedeutung der CL Neben der Dosis die entscheidende Determinante für die Höhe des mittleren Plasmaspiegels im Steady-state bei Dauermedikation Eine Erniedrigung der CL bedingt eine Erhöhung des Plasmaspiegels im Steady-state (Intoxikationsrisiko bei Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite) M. Kresken

Eliminationshalbwertszeit Plasmahalbwertszeit, t1/2 t1/2 = ln2 = 0,693 kel kel Eliminations-geschwindigkeitskonstante Wird meist aus Plasmaspiegelkurven ermittelt Häufig können mehrere Eliminations-halbwertszeiten bestimmt werden. In der Regel wird die längste (die sog. terminale) Eliminationshalbwertszeit angegeben. M. Kresken

Plasma-Konzentrations-Zeitkurve Verteilungs- und Eliminationsprozesse Terminale Elimination M. Kresken

Eliminationshalbwertszeiten Erwachsene mittleren Lebensalters Pharmakon t1/2 (h) [>60-Jährige] Azetylsalicylsäure 0,2 Morphin 2,5 Paracetamol 2 [2,2] Phenylbutazon 72 Penicillin G 0,5 [1] Tetracyclin 8 Dexamethason 3,3 Phenobarbital Diazepam 30 [80] Vitamin B1 0,35 Vitamin D3 960 M. Kresken

Pharmakokinetische Modelle Unter einem PK-Modell versteht man eine mathematische Beziehung, die die Konzentrations-Zeit-Verläufe in dem zu untersuchenden System wiedergibt. Der Organismus wird in einzelne Verteilungsräume (Kompartimente) unterteilt. M. Kresken

PK-Modelle nach i.v. Injektion Einkompartiment-Modell C1 Zentrales Kompartiment k10 Eliminationsgeschwindikeitskonstante „eins-null“ M. Kresken

Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines Einkompartiment-Modells A Lineare Darstellung B Halblogarithmische Darstellung C0 Fiktive Anfangskonzentration M. Kresken

PK-Modelle nach i.v. Injektion Zweikompartiment-Modell C1 Zentrales Kompartiment C2 Peripheres Kompartiment k10 Eliminationsgeschwindikeitskonstante „eins-null“ k12 Transferkonstante für den Transport von C1 nach C2 k21 Transferkonstante für den Transport von C2 nach C1 M. Kresken

Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines Zweikompartiment-Modells Lineare Darstellung Halblogarithmische Darstellung* *Bei halblogarithmischer Darstellung der Plasmaspiegelkurve ergibt sich erst nach einiger Zeit eine Gerade M. Kresken

Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines Zweikompartiment-Modells M. Kresken

Kinetik bei einmaliger oraler Gabe Zweikompartiment-Modell Orale Gabe CE kE1 C1 k10 CE Eingangskompartiment kE1 Resorptionsgeschwindikeitskonstante M. Kresken

Plasmaspiegelverlauf bei oraler Gabe eines Pharmakons und Vorliegen eines Eingangs- sowie eines zentralen Kompartiments M. Kresken

Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacher oraler Gabe eines Pharmakons Eliminationshalbwertszeit t1/2 = 3h Dosierungsintervall  = 24h M. Kresken

Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacher oraler Gabe eines Pharmakons Zunahme der Plasmakonzentration und Erreichen eines Steady-state Plasmaspiegels nach mehrfacher oraler Gabe eines Pharmakons (Kumulation) Steady-state Konzentrationen werden nach etwa 5 Halbwertszeiten erreicht. M. Kresken

Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacher oraler Gabe eines Pharmakons Plasmaspiegelverläufe nach viermaliger täglicher Gabe zweier verschiedener Dosen eines Pharmakons M. Kresken