St.v.Harsdorf, KMT, Klinik f. Innere Medizin III, Univ.-Klinik Ulm Cord Blood Transplantation (UCBT): eine sinnvolle Option für Erwachsene? 20. Nationaler Pflegekongress Ulm 24.-26.09.2008 St.v.Harsdorf, KMT, Klinik f. Innere Medizin III, Univ.-Klinik Ulm

UCBT: Grundlagen In ca. 30% HLA-id. Fam.-Spender In ca. 15% (300 Fälle/Jahr) kein Spender verfügbar (von ca. 9 Mio. Spendern ww) CIBMTR 1993-2006: 3226 (<18J.),1297 (>18J.) Seit ca. 10 J. CB-Banking in Mannheim, Einlagerung von ca. 2000 Units (ww 208.000) Seit 2003 Einbindung in NETCORD Kosten: unterschiedlich (ca. 10.000-23.000 Eur)

Trend: mehr Erwachsene Eurocord: International Registry on Cord Blood Transplantation: Bericht 2008 Zahl an UCBT/Jahr: 1988 - 2008 Single-unit UCBT nach Alter: 1994 - 2008 Verwandt: 473 Unverwandt: 3835 Zunahme: 2005-2007 Kinder: 2036 Erwachsene: 1690 Trend: mehr Erwachsene

Cord Blood Banking: globale UCB Banken und ihre Beziehung zu Cord Blood-Registern J Barker, Hematology 2007

UCBT: Anforderung eines CB-Transplantates Einleitung einer FS-Suche (BMDW) Antrag zur Genehmigung: Clearingstelle ZKRD Positives Votum Kostenzusage der KK Aktivierung entspr. CB-Register/CB-Bank Auswahl CB unit (HLA-Match/Zellzahl)

UCBT: Ablauf der Nabelschnurentnahme Aufklärung und schriftliches Einverständnis der Mutter Infektionsmarker der Mutter Genetische Familienanamnese beider Eltern Kreißsaaldokumentation der Geburt Gewinnung des Nabelschnurblutes mittels steriler Abnahme aus der Nabelschnur nach erfolgter Entbindung

Asservierung des Nabelschnurblutes Approx. 1 x 107 NC/ml CD34+-ZZ: 1-2% Mindestvolumen: 68 ml Lagerung: 22 +/- 4°C Max. Zeit bis zur Kryokonservierung: 36-48h Steinbrook R, NEJM 2004

UCBT: Vorteile und Nachteile PRO CONTRA Rasche Verfügbarkeit Unkomplizierte Asservierung Kein Risiko für den Spender Bessere Toleranz e. HLA-Inkompatibilität Niedriges Übertragungsrisiko v. Infektionen (CMV,EBV) Ca. 10fach niedrigere Zahl an nukleären Zellen (NC) und CD34+-Stammzellen Entwicklung potenzieller Abnormalitäten der kindl. HSC und deren Effekt auf den Empfänger Gewinnung eines second grafts oder Donorlymphozyten nicht möglich

Problemfelder der UCBT Diskussionspunkte Kontamination des CBT mit maternalen T-Lymphozyten Inadäquate Dosis an HSC Immun- inkompentenz Lethale GVHD Verzögertes Engraftment/ Abstoßung Infektionen Rezidiv

California Blood Bank Society and the Presented by the California Blood Bank Society and the Cord Blood Forum

UCBT: State of The Art Vergleich UCBT/BMT: Ist eine CBT eine reelle Alternative? Single-unit oder double-unit oder >... Transplants? Spenderauswahl, Auswahl des CBT Immunrekonstitution Ist die GVHD-Inzidenz wirklich niedriger? Gibt es einen GvL-Effekt?

Retrospektive Analyse UCBT vs unrel Retrospektive Analyse UCBT vs unrel. BMT bei Erwachsenen mit AL1998-2002 (n = 682): Patientencharakteristika UCBT (n = 98) Unrel BMT (n = 584) Med. Alter y (r) 24,5 (15-55) 32 (15-59) Med. Gewicht kg (r) 58 (38-92) 68 (40-108) TNC x 107/kg (med.) 2,3 2,9 Status vor Tx 1.CR: 27% adv.: 52% 1.CR: 34% adv.: 34% Vorherige auto-Tx 19% 8% Rocha V, NEJM Nov 25, 2004: 351, 22

UCBT vs unrel. BMT bei Erwachsenen mit AL: n = 682 (Eurocord+EBMT 1998-2002): verzögertes Engraftment an d+60 UCBT: n = 98 BMT: n = 584 89% 75% Median bis Neutroph>500: UCBT: 26 d BMT: 19 d Graft failure: UCBT: 20% BMT: 7% Rocha V, NEJM Nov 25,2004; 351, 22

Outcome von Pts mit AL: UCBT vs unrel Outcome von Pts mit AL: UCBT vs unrel. BMT n = 682: 2-y-RR/LFS/OS: kein signif. Differenz (26/39%) 44/38% 23/23% 33/38% 36/42% Rocha V, NEJM Nov 25, 2004 351;22

Physiologie des Engraftments Suffiziente Immunsuppression des Empfängers Adäquate Zahl an hämatopoetischen Progenitoren (Verlust im hepat. und pulmonalen Kreislauf!) Adhäsion an das KM-Gefäßendothel Stem cell homing Selbsterneuerung/-Differenzierung J Wagner, L.A. 2008

UCBT: verzögertes Engraftment: Klinische Problematik Erhöhtes Infektionsrisiko und transplantationsassoziierte Mortalität Verlängerte Hospitalisierung und steigende Kosten

Einfluss v. Zellzahl auf Engraftment single-UCBT:n = 991 Med. Alter: 9,2 J (1 Mo. – 62 J.) Zeitraum: 1993 – 2005 Dx: ALL (45%), AML (33%), CML (12%), MDS (7%) TNC: med. 4 x 107/kg (r: 0,7 – 28) HLA-Match: 6/6: 5% 5/6: 33% 4/6: 56% 3/6: 6% J Barker, Sloan Kettering, L.A.2008

UCBT: signifikant verbessertes Engraftment bei höherer TNC x 107/kg (n = 991) NC >2,5 x 107/kg : ca. 75-80 % Engraftment an Tag +56 NC < 2,5 x 107/kg: ca. 55-60% Engraftment an Tag + 56 P < 0.001 J Barker, L.A. 2008

Outcome von 562 Pts nach UCBT: retrospektive Analyse 1992-1998: Auswirkung der HLA-Kompatibilität auf EFS/Engraftment EFS deutlich schlechter bei > 2-Locus-Mismatch HLA-Mismatch Inzidenz Engraftment (%) 100 1 82 2 78 3 69 P 0.004 Rubinstein P NEJM Nov 26 1998; 539

kein fortgeschrittener Krankheitsstatus NC > 2 x 107/kg Infus. UCBT: Einfluss der Zelldosis und der HLA-Kompatibilität bei Pat. mit malignen hämatologischen Erkrankungen (n = 925, Eurocord): günstige Prognosefaktoren Engraftment Neutroph. 0/1-Locus-Mismatch kein fortgeschrittener Krankheitsstatus NC > 2 x 107/kg Infus. Engraftment Thrombo. - 0/1-Locus-Mismatch - kein fortgeschrittener Krankheitsstatus CMV-Seronegativität d. Pat. TRM kein fortgeschrittener Krankheitsstatus Rezidiv 2-3-Locus-Mismatch E Gluckman, L.A. 2008

Eurocord Database: Single-/Double-UCBT 01/1994-01/2007 Älter als 16 Jahre 841 Patienten In 23 Ländern 161 Transplantationszentren (83 EBMT-Zentren) 30 Cord Blood Banken 18% 82% Single-UCB: 691 V Rocha, L.A. 2008

Double-UCBT nach dosisreduzierter Konditionierung: Phase-II-Studie (n = 51): Pat.-Charakteristika und Ergebnisse (J Antin, L.A. 2008) Alter med. Med. Nachbeob. 49 J (19-67) 20 mo. Engraftment med. ANC > 500: d+21 PLT>20.000: d+42 Konditionierung Flu/Mel/ATG Graft failure/loss 9,4% GVHD-Prophylaxe (n) CsA/MMF: 21 Sir/Tac: 30 1-J-Rezidivrisiko 19% Diagnose NHL/HD: 14/7 AMLCR1/CR2: 10/7 MDS: 7 TRM d+100/1 Jahr EBV-LPD Spenderleukämie Atyp. Infektionen 13,2/26,4% 11% 3,7% 23% TNC med. CD34 med. HLA-Mismatch (n) 4,5 x 107/kg 1,9 x 105/kg 4/6,4/6-4/6,5/6- 5/6, 5/6:36/12/5 1/2/3-J-OS 1/2/3-J-PFS aGVHD II-IV cGVHD 71/53/49 % 60/45/41 % 21%

UCBT: Spenderauswahl KM/PBSC UCB Haplo-SC Med. Zeit zur Suche 3-6 Mo. Nicht verfügbare Spender 20-30% Ca. 1% nein Seltene Haplotypen 2 - 10% 20% n.a. Probleme bei der Transplantat-gewinnung HLA-Kompatibilität Zelldosis Unzureichende Mobilisierung Änderung des Tx-Zeitpunktes schwierig leicht Immuntherapie (SLT) möglich Nicht möglich In Einzelfällen Übertragungspoten-zial viraler Infektionen ja Übertragungspoten-zial erbl. Erkr. Transplantatspezif. Probleme GVHD Verzögertes Engraftment/Immunrekonstitution Fehlen des GVL-Effektes, verz. Immunrekonst. E Gluckman, L.A.2008

UCBT: Minnesota-Algorithmus der CB-Unit Auswahl Pts mit hämatologischen Erkrankungen, KEIN geeigneter Spender in absehbarer Zeit (innerhalb von 3 Monaten) verfügbar CB-unit mit 1- Locus Mismatch >= 2,5 – 3 x 107 NC/kg (kryo.) Ja Nein Single-unit- UCBT Double-unit- UCBT Jede Unit Max. 1-Locus-Mismatch untereinander; > 1,5 x 107 NC/kg E Gluckman, L.A. 2008

UCBT: verzögerte Immunrekonstitution (n = 32, med. Alter 33,5 J, med UCBT: verzögerte Immunrekonstitution (n = 32, med. Alter 33,5 J, med. Nachbeob. : 221 d) d+100 CB: < 5% CD4+ CD8+ CB: < 5% K Komanduri, BLOOD Dec 2007, vol 110, no. 13

UCBT: Immunrekonstitution Status der B-, vorallem T-Zell-Lymphopenie Funktionelle Immundefizienz über lange Zeit, weil: Ausschließlich naive, immature T-Zellen im CB vorhanden sind Die Funktion des Thymus eingeschränkt ist Beschleunigung der Thymopoese (KGF), adoptiver T-Zelltransfer Höheres Risiko an viralen und Pilzinfektionen B Blazar, L.A. 2008

UCBT: Zusammenfassung UCBT bei Erwachsenen möglich (einschl. RIC) GVHD-Inzidenz insgesamt niedriger ohne erhöhte Rezidivrate Vergleichbare 2y-RR und OS UCBT vs BMT Eingeschränktes/verzögertes Engraftment, auf >90% verbessert bei Double-UCBT (J. Wagner) Datenauswertung basiert auf z.T. sehr heterogenen Patientenpopulationen Problem der Spenderleukämien/EBV-Infektionen

UCBT: zukünftige Strategien Stellenwert in prospektiven vergleichenden Phase-II-Studien mit PBSCT prüfen Indikationsstellung prüfen: Patienten mit HR-Situation, für die in absehbarer Zeit kein geeigneter anderweitiger Spender verfügbar ist, ethn. Minoritäten, ältere Pts Verbesserung der Transplantatqualität möglichst hohe Zellzahl (> 2,5 x 107 NC/kg od. > 1,7 x 105 CD34+/kg): double oder multi unit-UCBT, ex-vivo-Expansion HLA-Match: max. 2-Locus-Mismatch akzeptabel CB-Banking: größere Bestände anlegen