Negative Selektion im Thymus Katharina Oeser Fachmodul Immunologie 22. November 2010

Agenda T-Lymphocyten Arten der Selektion Negative Selektion Antigen-präsentierende Zellen Rezeptorspezifitäten bei Selektion Zusammenfassung

T-Lymphocyten Entwicklung im Thymus 98% der sich entwickelnden T-Lymphocyten sterben im Thymus Wiederholung Thymus : Cortex und Medulla (Cortex: verzweigte corticale Epithelzellen, unreife Thymocyten, MΦ; Medulla: zentraler Bereich, medulläre Epithelzellen, reife Thymocyten, MΦ, DZ) R.N. Germain, Nature Review 2002

Positive und negative Selektion Ziel: Reifung von T-Zellen (TZ), die fremde Antigene im Komplex mit eigenen MHC-Molekülen erkennen Positive Selektion: Heranreifen von TZ, deren Rezeptoren (TZR) von körpereigenen MHC-Molekülen präsentierte Antigene erkennen. Negative Selektion: Zerstörung von TZ, die hochaffin körpereigene Antigene erkennen. R.N. Germain, Nature Review 2002 wichtig bei positiver: können auch körpereigene AG erkennen  schwache Interaktion bei negativer: starke Interaktion

Negative Selektion Sowohl in Thymusmedulla als auch in Thymuscortex Je nach Auto-Antigen in unterschiedlichen Entwicklungsstadien TCR trifft auf Auto-Antigen Antigen auf Zellen aus Thymusstroma oder Knochenmark (Makrophagen MΦ, Dendritische Zellen DZ, etc.) Bindung von TCR an Auto-Antigen Apoptose keine Entstehung reifer autoreaktiver T-Zellen Bild: weit verbreitete Apoptose, weil AG gespritzt wurde, das transgener TCR erkennt  apoptotische Zellen sichtbar

Antigen-präsentierende Zellen (APZ) Mehrere Zelltypen, aber Wirksamkeitshierarchie Am wichtigsten: aus Knochenmark stammende MΦ und DZ aktivieren auch reife TZ in peripheren lymphatischen Organen Auto-Antigene dieser Zellen wichtigste Quelle für potenzielle Autoimmunreaktionen TZ, die auf solche Antigene reagieren, müssen im Thymus eliminiert werden

Nachweis der Sonderrolle von MΦ und DZ (MHCaxb MHCa)-Knochenmarkchimär Thymusepithel: MHCa aus Knochenmark stammende MΦ und DZ exprimieren aber MHCa und MHCb Knochenmarkchimäre tolerieren Hauttransplantate von Tieren der Stämme MHCa und MHCb negative Selektion von TZ, die Auto- Antigen:MHCb-Komplexe erkennen MHCb kann nur aus Knochenmark stammen Zellen aus Knochemark (MΦ und DZ) lösen negative Selektion aus Hauttransplantate toleriert  TZ also für keines der beiden MHC-Komplexe autoreaktiv nur Zellen aus Knochenmark können MHCb-Toleranz induzieren

Spezifitäten bei positiver und negativer Selektion Notwendig, dass mehr Rezeptorspezifitäten positiv als negativ selektionieren Sonst keine Produktion von reifen TC, da alle positiv selektionierten TC danach durch negative Selektion beseitigt

Zusammenfassung der Selektion Ergebnis der Selbst-Peptid:MHC-Bindung an TZR hängt stark von Stärke des Signals ab, das Rezeptor und Co-Rezeptor wegen Bindung aussenden schwache Signale: keine Apoptose, positive Selektion starke Signale: Apoptose, negative Selektion Ergebnis der positiven und negativen Selektion: Bildung eines reifen TC-Repertoires, welches MHC-restringiert und selbsttolerant ist

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit