Immunität - Überblick Konzepte der Immunologie Hans-Martin Jäck Immunologie für Studierende der Biologie & Molekularmedizin Konzepte der Immunologie Erlangen  SS2008 Immunität - Überblick Hans-Martin Jäck Division of Molecular Immunology Department of Internal Medicine III Nikolaus-Fiebiger-Zentrum University of Erlangen-Nürnberg

IMMUNITÄT Immunologie oder Immunbiologie Immunsystem Immunität Wissenschaft der Abwehrmechanismen des Körpers gegen fremde Substanzen (Antigene) und Krankheitserreger sowie der Störungen dieser Abwehr- mechanismen Immunsystem Besteht aus vielen über den gesamten Organismus verteilte Zellen, lösliche Komponenten und Organe (deshalb ‚System‘). Bildet Barrieren und somit die Grundlage für die Immunität eines Individuums gegen einen Krankheitserreger (Mikroorganismen) und entartete Zellen (Tumoren) Immunität Schutz ist vorhanden !!!!! (Immunitas, lat.: ‚Befreiung von Leistungen/Lasten‘). Barrieren: Angeboren und erworben (adaptiv)

Entdeckung der Immunität Mary Wortley Montagu (1689 – 1762) Führte Anfang des 18. Jahrhundert aus der Türkei die Impfung gegen Pocken mit Pusteln von Pockenpatien-ten in Europa ein Arzt Edward Jenner (1749-1823) Begründer der Immunologie Benützte ‚harmlose‘ Kuhpockenviren als Schutzimpf- ung gegen Pocken (1796) Immunisierte 1796 einen Jungen mit Kuhpockenviren (Vaccinia-Viren). Der Junge erwies sich später als immun gegen die gefährlichen Pocken. Schutzimpfung = Vakzinierung (von lat. vacca = „die Kuh“)

Immunologische Barrieren Immunsystem Das Immunsystem ist eine Abwehrmaschinerie lebender Organismen gegen Pathogene und fremde Substanzen, auch Antigene genannt. Immunität Die Komponenten des Immunsystems bilden Barrieren, die ein Individuum gegen Pathogene schützen (Immunitas, lat.: ‚BEFREIUNG VON LASTEN‘). mechanisch (Haut, Flimmerhaare…) chemisch (saurer pH im Magen…) immunologisch (Zellen, Antikörper, Mediatoren) Barrieren gegen Pathogene Induzierte Immunität Angeborene

Die zwei Äste des Immunsystemes Angeborene Immunität (Innate Immunity) Induzierte Immunität (Adaptive Immunity) Sehr alt (Pflanzen, Tiere) Vor Infektion vorhanden (angeboren) → schnelle Antwort (Stunden) Limitierte Erkennung chemicher Muster (Pattern), deshalb relativ unspezifisch Wenige mustererkennende Rezep- toren (Toll-like-Rezeptoren = (TLR) Kein Gedächtnis e.g., Komplement, Makrophagen Nur in Vertebraten Muss induziert werden → langsame Antwort (Tage) Unbegrenzte und spezifische Erkennung spezifischer Struk- turen Milliarden verschiedener spezifischer Ag-Rezeptoren Immungedächtnis !!!!! B- and T-Zellen, Antikörper

Immunologische Barrieren - Zellen Fremde Antigene, Toxine, Mikrorganismen Adaptive Immunität TH TC Tregs B T Plasmazelle Angeborene Immunität NK MO Effektormoleküle und -funktionen Eliminierung des Pathogens

Lymphozyten erkennen Antigene über spez. Rezeptoren Spezifische Komponenten Antigen-Rezeptoren Vom Ort der Infektion über Blut oder Lymphe in periphä- res lymphatischer Organs Dendritische Zelle Ag Naive Zellen BZR B T (CD4) T (CD8) Plasma THelfer TKiller Effektor- zellen MHC II MHC I Lymphokine Effektor- Moleküle TZR Humorale Immunität Zelluläre Immunität

Überblick: Etablierung der adaptiven Immunität Lymphe Ag D-Zelle Lymphkoten CD8-T Ag Zyotoxische T-Zelle CD4-T Pathogen Ag Ort der Infektion Langerhans- Zelle MHC Peptid TH-Zelle Gedächtnis- zelle Plasmazelle B-Zelle LK Thymus Knochenmark B Stamm- zelle CD4-T CD8-T Blut

Lymphknoten T-Zellzone DZ B-Zellzone Infektion MHC I MHC II CD8-T TK Dendritische Zelle (DZ) Plasmazelle Gedächtnis-B B-Zellzone TH B Infektion

Antibodies are bifunctional (magic bullets) Antigen binding sites = Paratop “Magic Part” 3 loops (fingers) from each V region form the antigen binding site (paratop) CDRs = complementary determining regions 1-3 1 2 3 Janeway VH H VL CH CL L CH CH Effector functions “Bullet Part” Tissue distribution Serum halflife Complement Phagocytosis Recruting of cells

Kinetik der Immunantwort Ausmaß der Antwort Angeborne Immunität T-Killerzellen (CTL) Immun- globuline Titer des Pathogens 0 5 10 15 Tage nach Infektion

Immunorgane Primäre lymphatische Organe Lymph- knoten Peyer'sche Plaques Milz Appendix Tonsilen Lymph- Knoten Sekundäre lymphatische Organe  Induktion der spezifischen, adaptiven Immunantwort (Generierung von Effektorzellen) Knochen- mark Thymus Primäre lymphatische Organe  Reifung und Selektion funktioneller Lymphozyten

Reifung der Immunzellen Bone marrow, fetal liver Hematopoietic stem cell Thymus Monocyte Erythocyte B cell CD4+ T cell CD8+ T cell Blood, spleen, lymph node, gut e.t.c

Gene für Antigenrezeptoren werden gebildet Stem cell Early Pro-B Late Pro-B Late Pre-B Immature B cell Early Pre-B D→ JH VH →DJH VL → JL Naive B cell repertoire Immunglobulin

V(D)J Rekombination erzeugt Diversität ca. 5 Mb V segments D segments J segments C stem cell S. Tonegawa Nobel Price 1987 early pro-B Joining of gene segments by looping-out & deletion + pre-B VH Exon Transkription Translation RAG1/2 + NHEJ VH C N C pre-B and B cell µH chain V(D)J recombination generates antibody diversity

V(D)J Recombination (S. Tonegawa 1976) ca. 5 Mb V segments D segments J segments C stem cell RAG1/2 + NHEJ early pro-B RAG1/2 + NHEJ pre-B VH Exon Transcription Translation Looping-out & deletion VH C pre-B and B cell N C S. Tonegawa Nobel Price 1987 µH chain V(D)J recombination generates antibody diversity

Naive Antibody Repertoire 134 VH 13 D 4JH C H chain locus Recombinatorial diversity Random assembly from V, D & J ca. 107 anti- bodies 109-1012 anti- bodies Combinatorial diversity Random pairing of H & L chains Junctional diversity Unprecise V(D)J joining Nucleotide (N) addition (TdT) Usage of three RF in D segments

Selektion funktioneller B-Lymphozyten Check- points Presence, transport & pairing capability of Ig chains? Auto- reactivity? μHCfct? Stem cell Early Pro-B Late Pro-B LC ? PERI- PHERY Late Pre-B Immature B cell Early Pre-B pre-BCR BCR Central Tolerance Deletion Anergy Receptor editing

Klonale Selektion From Ehrlich‘s Seitenketten Theory (1900) to Burnet‘s, Jerne‘s & Talmage‘s clonal selection (1956-58) Antigen (Antikörper generierend) B cell receptor Antibody Plasma cell Monospecific B cells clonal expansion differentiation

Kooperation: Angeborene und adaptive Immunität AK TH1 TH1 aktiviert Makrophagen Bakterium FcR IFN-γ AK opsonisiert Pathogen Makrophage Komponenten der angeborenen Immunität entfernen Pathogen mit Hilfe von Komponenten der adaptiver Immunität