Empirische Molekülmechanik-Kraftfelder Prinzip Gebundene Wechselwirkungen Nichtgebundene Wechselwirkungen Varianten von Kraftfeldern Einsatzgebiete Validierung Lesehinweise: Kapitel 7.3 und 8 aus [Schlick] Kapitel 2 aus [Jensen] www.accelrys.com/gallery/mstudio [Schlick] Fig. 7.3 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Wir entwickeln unser eigenes Kraftfeld Wie ändert sich Energie dieses Moleküls, wenn man um seine zentrale Bindung dreht? Welche Konformation ist energetisch günstiger? 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Warum Molekülmechanik-Kraftfelder? Numerische Berechung der elektronischen Energie für gegebene Kernkonfiguration mit Methoden der Quantenchemie sehr aufwändig. Molekülmechanik ersetzt explizite Betrachtung der elektronischen Freiheitsgrade durch parametrisierte Energiefunktion, eine analytische Funktion der Kernkoordinaten. Diese Funktion kann auf dem Computer auch für Systeme mit Millionen von Teilchen sehr schnell ausgewertet werden. [Schlick] Fig. 7.3 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Computational Chemistry Molekül-Mechanik Gestützt auf physikalische und chemische Erfahrung, interpretiere Moleküle in Gleichgewichtszuständen als mechanische Einheiten, bestehend aus einfachen Elementen wie Kugeln (Atomen) verbunden durch steife Stöcke oder elastische Federn (Bindungen) und flexible Verbindungen (Bindungswinkel und Diederwinkel). erklärt Name Molekülmechanik (MM). MM ist heute Standardmethode der strukturellen Chemie. Mathematische Formel für die Auslenkung einer Feder (Hookesches Gesetz) soll zur Beschreibung der Fähigkeit dienen, mit der Bindungen gestreckt, verbogen und verdreht werden. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Molekül-Mechanik mit empirischen Kraftfeldern Es gibt z.B. spezialisierte Kraftfelder für Wasser (einfaches Molekül, aber unglaublich komplexes Lösungverhalten) und andere Lösungsmittel wie Methanol, CHCl3, Proteine/Peptide Nukleinsäuren (DNA, RNA) Phospholipide Polymere, Zucker Metallatome, anorganische Verbindungen, Bioanorganik … (kompliziert mit Kraftfeldern zu beschreiben, da d-Orbitale = räumliche Anisotropie für Koordination wichtig sind) 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Kraftfeldenergie = Sterische Energie E sterisch = kovalente (gebundene) Wechselwirkungen + nicht-kovalente (nicht-gebundene) Wechselwirkungen = E Bindungen + E Winkel + E Torsion + E Bindung-Winkel + ... + E van-der-Waals+ E elektrostatisch+ E H-Bindungen + E andere ... X X X 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Kraftfeldparametrisierung Kovalente Terme - Bindungslängen und -winkel aus Röntgenstrukturen (CSD) - Diederwinkel Stereochemie Kraftkonstanten z.B. aus Infrarot-Daten für Schwingungsspektren Richtige Probleme lediglich bei Verwendung von Kreuztermen im Kraftfeld Genauestes Kraftfeld: Merck Kraftfeld MMFF, wurde gegen aufwändige quantenchemische Rechnungen parametrisiert. Nicht-kovalente Terme Tunen, damit insgesamt korrektes Sampling von Konformationen und korrekte Berechnung von relativen Unterschieden von E und G. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Innere Energie – sterische Energie Die Summe der Beiträge der verschiedenen Molekülmechanik-Terme wird die sterische Energie eines Moleküls genannt. In den einfachsten Kraftfeldern benötigt man für Alkane ca. 10-15 Parameter. Solche Kraftfelder sind ausreichend zur Beschreibung der molekularen Struktur und von Energieunterschieden. Die mit dem Kraftfeld berechneten Werte sind jedoch erheblich unsicherer als experimentelle Werte. Um diese besser zu reproduzieren, sind entweder eine grössere Anzahl an Parametern oder kompliziertere Ausdrücke des Kraftfelds notwendig. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Computational Chemistry “Sterische Energie” Der Begriff “sterische Energie” hat keine physikalische Bedeutung – WW ergibt sich aus WW von Molekülorbitalen,  “sterische Energie” ist in verschiedenen Programmen unterschiedlich definiert Vorsicht also beim Vergleich der Energie von Strukturen, die mit verschiedenen Programmen optimiert wurden Vergleiche nur ISOMERE Strukturen miteinander, die GLEICHE Anzahl und Sorte von Bindungen besitzen (Konformere, Stereoisomere). 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Federpotential für kovalente Bindungen Bindungslängen weichen gewöhnlich wenig von ihren Gleichgewichtswerten ab. Beschreibe Auslenkung durch einfache mathematische Formeln, wie die für harmonischen Oszillator (Hooke’sches Gesetz): : Winkelgeschwindigkeit (Umdrehungen pro Einheitszeit), mit Zirkularfrequenz  = c / , Lichtgeschwindigkeit c und Wellenlänge  Zugehörige potentielle Energie der Bindung: 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Morse-Potential für Bindungen Energie für Streckung bzw. Kompression einer Bindung wird am besten durch Morse-Potential beschrieben. Seine Berechnung durch Exponentialfunktion ist aufwändig und benötigt 2 Parameter für jede Bindung Sm : Breite des Potentialminimums D : Tiefe des Potentialminimums 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Vergleich von Bindungsstreckpotentialen JE Wempler 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Parametrisierung der Bindungsenergie Harmonisches Potential (AMBER, CHARMm, TRIPOS, GROMOS) Kubisches Potential (MM2) Quartisches Potential (MM3) Morse Potential (CVFF) Berechnung komplizierter Potentiale (z.B. mit Exponentialfunktion) erfordert erheblich grösseren numerischen Aufwand. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Computational Chemistry Atomtypen In Quantenchemie gibt es nur eine Sorte von Sauerstoffatom. Unterschiedliche Ausprägungen (Ester-Sauerstoff, Carbonyl-Sauerstoff …) ergeben sich durch elektronische Polarisationseffekte und entsprechende Relaxation der Kernkoordinaten. MM verzichtet jedoch gewöhnlicherweise auf explizite Polarisationseffekte und immer auf eine Antwort der Kernkoordinaten.  MM-Kraftfelder müssen für verschiedene chemische Situationen verschiedene Parametrisierungen der chemischen Elemente (Atomtypen) bereitstellen. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

MM2 Atomtypen (ein paar der 71) 1 C sp3 carbon 2 C sp2 carbon (C=C) 3 C sp2 carbon (C=O) C sp carbon 22 C cyclopropane 29 C. radicale 30 C+ Carbokation 38 C sp2 carbon (cyclopropene) 50 C sp2 carbon (aromatic) 5 H hydrogen (see others) 6 O oxygen (single bonded) 7 O oxygen (double bonded) 8 N sp3 nitrogen 9 N sp2 nitrogen 10 N sp nitrogen 11 F fluorine 12 Cl chlorine 13 Br bromine 14 I iodine 15 S sulfide (-S-) 16 S+ sulfonium 17 S sulfoxide (use S=O) 18 S sulfone (use two S=O) 19 Si silane 20 LP lone pair of electrons 21 H hydroxyl hydrogen 22 C cyclopropane carbon 23 H amine hydrogen 24 H carboxylic acid hydrogen 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Normalmoden aus vibrationeller Spektroskopie 1= 3657 cm-1 2 = 3776 cm-1 3 = 1595 cm-1 symmetrische asymmetrische Biegungs- Streckschwingung Streckschwingung schwingung Normalmoden eines Wassermoleküls [Schlick, Fig. 8.1] Asymmetrische Schwingung ist energetisch etwas aufwendiger als symmetrische Schwingung ( höhere Wellenzahl). Biegeschwingung rechts erfordert geringsten Energieaufwand. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

In-Plane und Out-of-Plane Bending 2 Arten von Biegeschwingungen in der Ebene 2 Arten ausserhalb der Ebene. Graue Atome: Referenzposition des Moleküls. Schwarze Atome: Position nach Verschiebung. Im “wagging” Modus (links) bewegen sich beide Atome auf den Betrachter zu, während sich beim “twisting” (rechts) ein Atom auf den Betrachter zu, und das andere von ihm weg bewegt. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Parametrisierung der Bindungswinkelenergie Harmonisches Potential (AMBER, CHARMm, CVFF, TRIPOS, GROMOS) Kubisches Potential (MMFF94) Potential 6-ter Ordnung (MM2) Morse Potential (MM3) 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Computational Chemistry Torsionsenergie Steht im Zusammenhang mit der “Rotationsbarriere”, die auch andere Energiebeiträge wie vdW-WW enthält. Potentielle Energie verhält sich periodisch entsprechend den Überlappungen während Rotationen um Bindungen. gauche Eclipsed eclipsed Anti 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Computational Chemistry Torsionsenergie Etorsion = 0.5 V1 (1 + cos f) + 0.5 V2 (1 + cos 2f) + 0.5 V3 (1 + cos 3f) 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Computational Chemistry Butan Rotations-Barriere als Summe zweier Ausdrücke: (1+ cosq) + (1 + cos3q) 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Gekoppelte intramolekulare Kräfte [Schlick, Fig. 8.7] Die nicht-gekoppelten kovalenten Terme sind nahezu identisch in den üblichen Kraftfeldern. Kreuzterme wichtig bei Betrachtung von Molekülen in Gasphase (Solvens fehlt, der Freiheitsgrade sonst miteinander koppelt). Bis auf CVFF verzichten alle gebräuchlichen Protein-Kraftfelder auf die Verwendung von Kreuztermen. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Nicht-gebundene Wechselwirkungen Möglichkeiten zur Parametrisierung: Ungeladene Edelgasatome wechsel- wirken nur durch vdW-Kräfte. [Leach] 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Van der Waals Wechselwirkung vdW-Wechselwirkung beruht auf Überlappung der Elektronenwolken zweier Atome (Elektronenkorrelation). Kann man sich als induzierte Dipol-Dipol-Wechsel-wirkung vorstellen. Im Nahbereich herrscht starke Abstoßung durch WW der Elektronen. Ist jedoch anziehend bei mittleren Abständen und fällt für größere Abstände mit 1/r6 ab. Modelliere also durch: In Kraftfeldern wird für jeden Atomtyp ein Satz von Aii und Bii gefittet. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Van der Waals Wechselwirkung Analoge Darstellung: mit dem Kollisionsdurchmesser  und der Tiefe des Energieminimums . (Analog kann man das Potential auch mittels rm = r* ausdrücken, dem Punkt, an dem die Energie minimal ist.) Aus folgt Durch Vergleich mit ergibt sich: 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Computational Chemistry Kombinationsregeln Für beliebige Wechselwirkungen Eij wird dann meist die folgende Kombinationsregel verwendet (Lorentz-Berthelot): Geometrisch: r*AB = ½ (r*AA + r*BB) bzw. AB = ½ ( AA + BB ) 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Elektrostatik: Cut-offs? Van der Waals Kräfte und Wasserstoffbrücken haben eine starke Abstandsabhängigkeit. Jenseits einer bestimmten Entfernung ist die Kraft vernachlässigbar klein. Elektrostatische Kräfte können je nach Umgebung (Dielektrizitätskonstante) erheblich langreichweitiger sein. Um CPU-Zeit zu sparen, verwendet man jedoch oft “cut-offs” = Abschneideradien für diese Kräfte, meist im Bereich von 10 bis 15Å. Cut-off’s können zu speziellen Artefakten führen, siehe Vorlesung 4. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Elektrostatische Wechselwirkung 0 = 8,854  10-12 As/Vm : elektrische Feldkonstante r : relative Dielektrizitätskonstante des Mediums z.B. 2 im Proteininneren und innerhalb von Membranen 80 in Wasser Benutze in Molekülmechanik üblicherweise r = 1 für alle Wechselwirkungen zwischen explizit dargestellten Atomen. Um Rechenzeit zu sparen, verzichtet man manchmal auf Solvensmoleküle. Modelliere deren Einfluss durch distanzabhängige Dielektrizitätskonstante r = r, nach dem Motto: wenn Lösungsmittelmoleküle da wären, würden sie sich so orientieren um alle Paarwechselwirkungen abzuschirmen. qi und qj sind geeignete atomare Punktladungen. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

atomare Punktladungen Atomare Punktladungen sind keine quantenmechanischen Observablen! Es gibt unzählig viele verschiedene Energiedekompositionsschema, Punktladungen aus quantenchemischen Rechnungen zu erzeugen/berechnen etc. z.B. Ladungen aus dem electrostatic potential fit. Input: elektrostatisches Potential aus Wellenfunktion: mit den Orbitalfunktionen i und den Elementen der Dichtematrix P Optimiere atomare Punktladungen QA auf Atomkernpositionen des Moleküls RA, so dass Differenz von Vqm und VPunktladung möglichst gering in einer grossen Menge von Punkten in der Nähe des Moleküls. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Parametrisierung der nichtgebundenen Wechselwirkungen nicht-kovalente Terme Lennard-Jones-Ww und Coulomb-WW im Nahbereich eng gekoppelt, im Fernbereich wirkt jedoch fast nur Coulomb-WW. Problem: nicht-kovalente WWs können nur schlecht mit quantenmechanischen Methoden berechnet werden. Grund: Dispersionswechselwirkung beruht auf Korrelation der Elektronen. Diese ist in Hartree-Fock gar nicht, in DFT und MP2 nur zum Teil enthalten. Lediglich Coupled Cluster-Methoden erlauben es, Wechselwirkungsenergien von Molekülen akkurat zu berechnen. Daher: gib entweder atomare Punktladungen oder vdW-Wechselwirkungen vor und fitte den anderen Term sodass die Summe aus Ecoulomb + EvdW geeignete experimentelle Daten richtig wiederspiegelt. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Klassifizierung von Kraftfeldern Klasse 1 – harmonische Terme, nur diagonale Terme in der Matrix der Kraftkonstanten; Strukturvorhersage Klasse 2 – kubische und höhere Terme und Off-Diagonalen-Elemente; Vorhersage von Struktur und Vibrationsspektren. Ansatz: berechne QM-Energien für Konformationslandschaft, erste und zweite Ableitungen nach den kartesischen Koordinaten, Fit mit analytischen Ausdrücken Vorteil: unbegrenzte Anzahl an Datenpunkten Kraftfeld kann konsistent für jede Sorte von Molekülen gefittet werden. Klasse 3 – wie Klasse 2, aber mit „chemischen Effekten“ wie Elektronegativität, Hyperkonjugation AMBER CHARMm MM2 MM3 MMFF94 MM4 Geschichte mit Allinger (fehlende Parameter für Ester-Sauerstoff) erzählen. Ausserdem müssen Liganden 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Numerische Kraftfelder z.B. Florian Müller-Plathe (IU Bremen) Für komplexe Polymerlösungen können manchmal keine analytischen Kraftfelder gefunden werden Tabelliere Wechselwirkungen bzw. verwende iterative Prozedur um Parameter zu erhalten Problem: solche Kraftfelder sind oft nicht transferierbar. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Populäre Kraftfelder für Bio- + organische Moleküle Atom-typen Ebond Estretch EvdW Ecoul Ecross Moleküle MM2 (Allinger) 71 P3 P2+6 Exp –6 Dipol Sb Allgemein MM3 153 P4 P6 sb, bb, st CVFF (Biosym) 53 P2 oder Morse P2 6-9 Monopol ss, bb, sb, btb TRIPOS 31 6-12 - MMFF (Merck) 99 7-14 sb allgemein AMBER94,OPLS (Kollman, Jorgensen) 41 Monpol (Dipol) Protein, Nuklein-säuren, Lipide CHARMm (Karplus) 29 GROMOS96 (van Gunsteren) ECEPP (Scheraga) fix 10-12 Protein 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Molecular Modelling Programme AMBER (Peter Kollman, UCSF) CHARMm (Martin Karplus, Harvard) GROMOS03 (Wilfred van Gunsteren, ETH Zürich) GROMACS (Mark, Berendsen, Univ Groningen) DISCOVER (Biosym/MSI/Accelrys) TINKER (Jay Ponder, WUSTL) NAMD (Klaus Schulten, Univ Illinois) NWChem (Pacific Northwest Nat Lab) HyperChem (MM+, OPLS, AMBER, BIO+) Spartan (MM3, MMFF, Sybyl) Wavefunction Inc Titan (like Spartan, but faster; MMFF) Alchemy2000 (Sybyl) Gaussian 98 Schroedinger Inc 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Einsatzgebiete der Molekülmechanik (1) Kristallographische Verfeinerung – Simulated Annealing Verfeinerung von NMR-Daten (2) Generierung von Startstrukturen für quantenchemische Rechnungen (3) Konformationssampling, Absuchen der Energie-Hyperfläche nach Konformationen mit niedriger Energie mit Moleküldynamik, Monte-Carlo, Simulated Annealing, Genetischen Algorithmen, Stochastischer Dynamik, Brownscher Dynamik (4) Berechnung von Unterschieden der Freien Enthalpie: FEP free energy perturbation calculations (5) Scoring: Bewertung von Komplexen aus Protein:Liganden-Docking 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Erfolgreicher Einsatz von Molekülmechanik Berechnete Geometrien sind üblicherweise recht genau: Bindungslängen innerhalb von 0.1 Å = 0.01 nm = 10 pm der experimentellen Werte Bindungswinkel innerhalb von 2° der experimentellen Werte. Berechnete Energien sind üblicherweise ganz gut: Bildungsenthalpien innerhalb von 10 kJ/mol der experimentellen Werte MM-Rechnungen daher nützlich als Input-Geometrien für aufwändigere MO-Rechnungen. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Einschränkungen des Molekülmechanik-Ansatzes Rechnungen beinhalten keine Elektronen! Keine Wechselwirkung von Orbitalen Auswahl der “Atomtypen” essentiell wichtig für berechnetes Ergebnis: Z.B. enthält AMBER-Kraftfeld 5 verschiedene Typen von Sauerstoff: in Carbonyl-Gruppen, in Hydroxyl-Gruppen, in Säuren, in Estern/Äthern, in Wasser Delokalisierte p-Elektronensysteme werden nicht berücksichtigt. Alle Systeme sind im Grundzustand, also nicht im Übergangszustand einer chemische Reaktion (TS) oder in elektronisch angeregten Zuständen (*) 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Testung von Molekülmechanik-Kraftfeldern Im folgenden konzentrieren wir uns auf Protein-Kraftfelder und deren Einsatz in den Bereichen: - Lösungsverhalten in Wasser - Dynamische Eigenschaften - Konformationelle Eigenschaften von gefalteten Peptiden 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Kraftfelder für Wasser Wasser ist bezüglich seines Aufbaus eines der einfachsten chemischen Systeme und bezüglich seiner Eigenschaften eines der kompliziertesten. Verschiedene Parametrisierungen von Wasser benutzen unterschiedlich komplizierte Ansätze (siehe Abb.): (a) Nur die drei Atome O, H und H (b, c) die Ladung des Sauerstoffs ist entweder zwischen die beiden H’s (c) oder nach außen verschoben (b) (d) Die Ladung des Sauerstoffs wird auf zwei Positionen etwa an der Position der freien Elektronenpaare aufgeteilt. Die vdW-Zentren liegen in den Atomkernen. http://witcombe.sbc.edu/water/ chemistrystructure.html http://www.lsbu.ac.uk/water/models.html 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Kraftfelder für Wasser Es wurden über 50 verschiedene Kraftfeldmodelle für Wasser konstruiert. Die beiden Familien SPC und TIP sind im Bereich der biomolekularen Simulationen am verbreitesten. Das Dipolmoment eines Wassermoleküls in Vakuum ist 1.85 D. In Lösung wird das Molekül jedoch polarisiert, d.h. sein Dipolmoment steigt auf ca. 2.6 D. http://www.lsbu.ac.uk/water/models.html Model Typ Å] [kJ mol] l1 [Å] l2[Å] q1 [e] q2 [e] [º] [º] SPC A 3.166 0.65 1.00 - +0.410 -0.820 109.47 SPC/E +0.4238 -0.8476 TIP3P 3.15061 0.6364 0.9572 +0.4170 -0.8340 104.52 TIP4P C 3.15365 0.648 0.15 +0.5200 -1.0400 52.26 TIP5P d 3.12 0.6694 0.70 +0.2410 -0.2410 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Kraftfelder für Wasser: Eigenschaften Mit diesen Kraftfeldern wurden Moleküldynamiksimulationen für Wasserboxen durchgeführt und die sich ergebenden Eigenschaften bestimmt. Model Dipolmoment [D] Dielektrizitäts-konstante r Selbst-Diffusion [10-5 cm2 s-1] Mittlere Konfigura-tionsenergie [kJ mol-1] Dichte-maximum [ºC] Expansions-koeffizient [10-4 ºC-1] SPC 2.27 65 3.85 -41.0 - 7.3 SPC/E 2.35 71 2.49 -41.5 -38 ? TIP3P 82 5.19 -41.1 -13 9.2 TIP4P 2.18 53 3.29 -41.8 -25 4.4 TIP5P 2.29 81.5 2.62 -41.3 +4 6.3 Expt. 2.65, 3.0 78.4 2.30 +3.984 2.53 Manche Eigenschaften passen sehr gut zu den experimentellen Werten, andere nicht so gut. Es ist einfach unmöglich, mit einem derart einfachen Modell so viele verschiedene Eigenschaften exakt nachzumodellieren. http://www.lsbu.ac.uk/water/models.html 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Tuning eines Kraftfelds: GROMOS87 Beobachtung für GROMOS87 ca. 1993/1994: Löslichkeit aliphatischer Kohlenwasserstoffe in Wasser zu gut. Lysozym-Protein entfaltet sich in Simulation bei Raumtemperatur spontan! Unser Ansatz zur Optimierung: Berechne die freie Lösungsenthalpie Ghydr eines Propanmoleküls CH3-CH-CH3 in SPC/E-Wasser aus MD-Simulation, in deren Verlauf die Wechselwirkung des Propans ausgeschaltet werden (siehe V5) Helms & Wade, J Comp Chem 18, 449 (1997) C12 Parameter zwischen aliphatischem Kohlenstoffatom und den Sauerstoffatomen des Wassers (OW) bestimmt, wie nahe Wasser dem Propan nahe kommen. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Reparametrisierung  GROMOS96 Später erfolgte Reparametrisierung des Kraftfelds GROMOS87  GROMOS96: Packung aromatischer Ringe wurde durch Einführung expliziter Wasserstoffatome begünstigt, die Quadrupolmoment generieren, Balance der apolar-apolaren, apolar-polaren und polar-polaren Paarwechselwirkungen wurde angepasst, Kraftkonstanten der  und  -Winkel des Rückgrats wurden leicht erhöht. Welche Auswirkungen hat dies auf dynamische Eigenschaften eines Proteins in MD-Simulation? Vergleiche mit experimentellen NMR-Daten. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Vergleich von 6 MM-Kraftfeldern für Ala-Ala-Ala Amber94 Amber96 Charmm98 Große Unterschiede zwischen Standard-Kraftfeldern! Parametrisierung ist keineswegs trivial. Gromos96 Gromos01 OPLS Mu, Kosov & Stock, J Phys Chem B 107, 4064 (2003) 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Vergleich von 6 MM-Kraftfeldern für Ala-Ala-Ala zentraler Diederwinkel in Tri-Alanin: unterschiedliche Lage der Maxima und unterschiedliche Dynamik! Mu, Kosov & Stock, J Phys Chem B 107, 4064 (2003) 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Vergleich zweier MM-Kraftfelder in Peptid-Simulationen Cys-(Ala-Gly-Gln)n=1,2-Trp Exp: elektronisch angeregter Triplet-Zustand von Trp wird durch Cys am anderen Ende des Peptids gequencht („abgeregt“). Verwende MD-Simulationen mit AMBER94 bzw. CHARMM22 Kraftfeld um Peptid-Konformationen zu charaktisieren. Abb. zeigt, dass beide Kraftfelder 5 ns zur Kontaktbildung vorhersagen. Dann: Modell über Trp-quenching. Yeh, Hummer, JACS 124, 6563 (2002) 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Vergleich zweier MM-Kraftfelder in Peptid-Simulationen End-zu-End-Abstand der beiden Peptidenden beide Kraftfelder erzeugen vollkommen unterschiedliche strukturelle Ensembles. AMBER94 favorisiert helikale Konformationen des Rückgrats, CHARMM favorisiert ausgestreckte Konformationen. Welchem soll man nun trauen? CAGQW (solid) C(AGQ)2W (dashed) blau: AMBER rot: CHARMM 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

verbesserungswürdige Aspekte von Kraftfeldern Berechnung der Partialladungen Verbesserung des elektrostatischen Potentials, z.B. durch Verwendung von distributed multipoles Solvensdarstellung Interpretation von Resultaten ohne Solvens durch die Verwendung von kartesischen bzw. internen Koordinaten eingeführte Näherungen widersprüchliche Resultate von unterschiedlichen Kraftfeldern. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Computational Chemistry Fazit 1: blanker Horror Molekül-Mechanik Methode ist grobe Vereinfachung. Rechtfertigung lediglich historisch durch anfänglich geringe Rechnerresourcen. Schöpfer der verschiedenen empirischen Kraftfelder teilen Energiebeiträge auf sehr unterschiedliche Weisen auf: Manche verwenden jede mögliche Art von Wechselwirkungen: Andere verwenden lediglich 5-10 Terme. Fehlende Terme müssen durch willkürliche Parametrisierung aufgefangen werden - Wert des Potentials besitzt keine physikalische Bedeutung, sondern hängt von Potentialfunktion und Parametern ab. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

Fazit 2: Kraftfelder besitzen praktischen Wert Relativer Energieunterschied von Isomeren wird von MM-Kraftfeldern gewöhnlich gut vorhergesagt  Kraftfelder gut geeignet für konformationelle Analysen (evtl. bis auf Peptide = sind besonders problematisch) Kraftfelder erlauben auf einfache Weise Berechnung von intermolekularen Wechselwirkungen. Kraftfeld-Berechnungen sind extrem schnell  nur Kraftfelder sind in der Lage, grosse Systeme mit 1000 – 100.000 Atomen zu behandeln und dies sogar dynamisch. 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry

nächste Woche: Suche im Konformationsraum Es gibt viele lokale Minima; aber nur EIN global Minimum Methoden: Newton-Raphson (Block-Diagonale), Steepest Descent, Conjugate Gradient, andere lokale Minima globales Minimum 3. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry