Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 Aktuelle Trends Bioinformatik Stoff dieser Vorlesung 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Optimierungszyklus in der drug discovery pipeline Source: D.K. Agrafiotis et al. Nature.Rev.Drug.Discov. 1 (2002) 337. 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 Typische Targets Anteil am menschlichen Genom und Pharmaka am Markt 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 Targets nach Funktion Enzyme: Kinasen, Proteasen G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) Ionen-Kanäle: Kaliumkanal (hERG), Ca-Kanal Nukleare Rezeptoren, DNA Sonstige Rezeptoren Transporter Literatur zu GPCR und Signal Netzwerken M.J. Marinissen & J.S. Gutkind Trends in Pharmacological Sciences 22 (2001) 368. 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

GPCRs und andere Targets 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 Rhodopsin (I) cytoplasmic side extracellular side Lit: D.C. Teller et al. Biochemistry 40 (2001) 7761 1HZX.pdb 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 Rhodopsin (II) G-protein Bindungsstellen Bindungsstelle des Liganden 1HZX.pdb 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

G-protein coupled receptors G-protein gekoppelte Rezeptoren bilden eine große Superfamilie von Enzymen die an der Zelloberfläche lokalisiert sind. Sie leiten eine Reihe von Signalen in die Zelle weiter, z.B. hormonelle, visuelle und neuronelle. Zur Zeit gruppiert man menschliche GPCRs in 3 große Familien: family A: rhodopsin-like or adrenergic-receptor-like family B: glucagon-receptor-like or secretin-receptor-like family C: metabotopic-glutamate-receptor-like 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 Orphan GPCRs Bezeichnung für G-protein gekoppelte Rezeptoren die man im Genom identifiziert hat, deren Liganden man aber (noch) nicht kennt. Die Bestrebungen entsprechende Liganden zu finden, z.B. mittels Screening werden als deorphanizing bezeichnet. 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Pharmaka nach Funktion Losec (omeprazole) ion channel ATPase inhibitor Viagra (sildenafil) enzyme PDE inhibitor Zocor (simvastatin) enzyme HMG-CoA inhibitor Lipitor (atorvastatin) enzyme HMG-CoA inhibitor Norvasc (amlodipine) ion channel Claritin (laratadine) GPCR Celebrex (celecoxib) enzyme COX-2-inhibitor Prozac (fluoxetine) GPCR 5-HT transporter Auswahl der meistenverkauften der letzten Jahre 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 Prodrugs Eigentlicher Wirkstoff ist der Hauptmetabolit des Medikaments Beispiel: Esterspaltung 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Statine als HMG-CoA Reduktase Hemmer Prodrug ist ein Lacton, dessen Metabolit wirksam ist 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Antivirale Nucleosidanaloga Nucleoside denen die 3‘-OH Gruppe fehlt führen zum Abbruch der DNA-Synthese 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 Mehrstufige Prodrugs a-Methyldopa-Phe wird über den Dipeptid-Transporter aktiv aufgenommen. a-Methylnoreprinephrine ist ein a2 Agonist (falscher Neurotransmitter) 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 4D und 5D QSAR 3D QSAR: Information aus der 3D-Struktur wird benutzt  3D-Deskriptoren, Pharmacophormodelle 4D und 5D QSAR: multiple Konformationen  multiples Docking Lit: M. Dobler et al. Helvetica Chim. Acta 86 (2003) 1554 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Multiple Konformation beim Docking (I) Die Bindungstasche vieler Cytochrom P450 Enzyme (v.a. CYP3A4 und CYP2D6) ist groß genug, um ein Substrat in verschiedenen Orientierungen zu binden, was zu unter-schiedlichen Produkten führt. Die prinzipielle Reaktivität einer bestimmten Molekülstelle läßt sich mit bereits mit quanten-chemischen Rechnungen abschätzen. Lit: M. de Groot et al. J.Med.Chem. 42 (1999) 4062 S.B. Singh et al. J.Med.Chem. 46 (2003) 1330 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Multiple Konformation beim Docking (II) Neben der Information über die Reaktivität einer bestimmten Molekülstelle benötigt man also auch die Wahrscheinlichkeit der zugehörigen Bindungsposition, durch statistische Auswertung von einer Vielzahl von Dockingergebnissen, oder Moleküldynamik Simulationen Lit: Park & Harris J.Med.Chem. 46 (2003) 1645 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Drug / Non-Drug Erkennung (1) Kann man anhand typischer Wirkstoffeigenschaften die potentielle Eignung einer Verbindung vorhersagen ? Ansätze: Erkennen typischer Eigenschaften von Verbindungen in Datenbanken die (fast) auschließlich Pharmaka enthalten Beispielsweise: World Drug Index (WDI) Comprehensive Medicinal Chemistry (CMC) MACCS-II Drug Report (MDDR) 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Drug / Non-Drug Erkennung (2) Die häufigsten Gerüstfragmente von Pharmaka Lit: G.W.Bemis & M.M.Murcko, J.Med.Chem. 39 (1996) 2887 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Drug / Non-Drug Erkennung (3) Wenn ein bestimmtes Gerüstfragment oder eine Seitenkette nicht besonders häufig vorkommt, heißt nicht zwangsläufig, daß dieses unbedeutend oder ungeeignet ist. Vielmehr wird dieses Fragment möglicherweise Schwierig zu synthetisieren sein, oder Neuartig sein, oder Ungünstige Eigenschaften aufweisen 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Drug / Non-Drug Erkennung (4) Beispiele von funktionellen Gruppen mit ungünstigen Eigenschaften Solche Gruppen sollten nicht im fertigen Pharmaka auftauchen, können aber für die Synthese von Bedeutung sein 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Drug / Non-Drug Erkennung (5) Weiterer Ansatz: Vergleich von Verbindungen in einer Datenbank die auschließlich Pharmaka enthält (World Drug Index) mit Substanzen aus einer Datenbank die vorwiegend nicht-pharmazeutische Sunstanzen enthält (Available Chemical Directory). 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Drug / Non-Drug Erkennung (6) Klassifizierung der Verbindungen anhand ihrer Atomtypen mittels eines neuronalen Netzes Training set 10000 compounds Test set 207747 compounds Increasing drug-likeness Lit: J. Sadowski & H. Kubinyi J.Med.Chem. 41 (1998) 3325. 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Drug / Non-Drug Erkennung (7) Verbindungen für die ein hoher drug-likeness score vorausgesagt wurde: ACD WDI Falsch positive Lit: J. Sadowski & H. Kubinyi J.Med.Chem. 41 (1998) 3325. 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Drug / Non-Drug Erkennung (8) Klassifizierung der Verbindungen anhand ihres ISIS fingerprints (Set von 73 Deskriptoren die das Vorhandensein von strukturellen, topologischen und chemischen Eigenschaften bzw. Gruppen kodieren)  Ermöglicht den Vergleich der Verbinungen anhand ihrer Similarität über den Tanimoto-Index Diese 73 binären Deskriptoren dienen als Inputlayer für ein neuronales Netz, das mit Verbindungen aus Wirkstoffdatenbanken und der ACD trainiert wurde. Ergebnis: etwa 80% aller Verbindungen werden richtig eingestuft. Lit: Ajay et al. J.Med.Chem. 41 (1998) 3314. 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Drug / Non-Drug Erkennung (9) Klassifizierung der Verbindungen anhand von Atomtypen die sog. pharmacophore points repräsentieren: Zu diesen funktionellen Gruppen gehören u.a. NHR, C(=O)NH, OH, C=O, C(=O)OR, SO2, SO2NH Vorauswahl: Eine Verbindung ist möglicherweise drug-like, wenn sie mindestens einen Ring und zwischen 2 und 7 solcher Gruppen enthält. Anhand der Zugehörigkeit zu einem solchen pharamacophore point werden die Atome eines Moleküls klassifiziert und als Input für ein neuronales Netz verwendet. Auch hier wird die ACD mit anderen Datenbanken, die vorwiegend Wirkstoffe enthalten verglichen. Lit: J.Muegge et al. J.Med.Chem. 44 (2001) 1841. 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Drug / Non-Drug Erkennung (10) Klassifizierung der Verbindungen anhand topologischer Deskriptoren mittels eines neuronalen Netzes Increasing drug-likeness 680 Verbindungen aus dem Merck Index, davon etwa 76 % richtig klassifiziert Lit: M.Murcia-Soler et al. J.Chem.Inf.Comput.Sci. 43 (2003) 1688. 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Drug / Non-Drug Erkennung (11) Klassifizierung der Verbindungen mit Hilfe eines decision tree. Dabei werden Atomtypen verwendet die bestimmte funktionelle Gruppen repräsentieren. Vorteile eines decision tree gegenüber einem neuronalen Netz: Die Kriterien der Einteilung lassen sich an jeder Gabelung nachverfolgen und dafür der jeweilige Fehler angeben. Ergebnis: ¾ aller Verbinungen lassen sich anhand der Anwesenheit von 6 chemischen Gruppen klassifizieren Non-drugs besitzten meistens zu wenig solcher funktionellen Gruppen Lit: M.Wagner et al. J.Chem.Inf.Comput.Sci. 40 (2001) 280. 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Drug / Non-Drug Erkennung (12) Vorläufiges Fazit: Weder anhand von (Sub-)Strukturfragmenten, topologischen Eigenschaften, noch anhand von Atomtypen läßt sich eine Verbindung wirklich eindeutig als drug-like zuordnen. (Mehr als 95% Genauigkeit) Offensichtlich braucht man also eine (noch) größere Vielfalt an Deskriptoren, z.B. die elektronischen Eigenschaften. 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Drug / Non-Drug Erkennung (13) Hauptkomponentenanalyse (PCA) von 26 Deskriptoren für Verbindungen in der Maybridge Database ergab den Wert der Hauptkomponente (PC) 3 als Unterscheidungskriterium Lit: M.Brüstle et al. J.Med.Chem. 45 (2002) 3345 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Drug / Non-Drug Erkennung (14) Klassifizierung von Verbindungen anhand chemischer Intuition 3980 Verbindungen wurden von 5 Chemiker nach ihrer drug-likeness und Syntheseaufwand beurteilt Lit: Y.Takaoka et al. J.Chem.Inf.Comput.Sci. 43 (2003) 1269 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Drug / Non-Drug Erkennung (15) Und jetzt Sie ! Klassifizieren Sie die Verbindungen in drug / non-drug Vergleichen Sie ihre Ergebnisse mit dem property prediction modul auf http://www.organic-chemistry.org/prog/peo/index.html 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Cheminformatics oder Chemoinformatics ? Data source: http://www.molinspiration.com http://www.google.de 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Individualisierte Medizin Variable metabolischer Umsetzung und Prädisposition (Genotyping) Vermeidung seltener gefährlicher Nebenwirkungen (zum Teil schon gängige klinische Praxis) Wird der damit verbunden Kostenaufwand des screenings und der klinischen Studien zu einer Beschränkung auf den genetischen Pool der Bevölkerung der Industriestaaten führen ? Gegenbeispiel: Das deCode genetics Programm von deCode genetics an dem viele Einwohner Islands beteiligt sind. Hierbei wird eine Datenbank erstellt um genetsiche Marker für die häufigsten Krankheiten zu finden. http://www.decodegenetics.com/ 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Lifestyle vs. Disease (I) Die meistverkauftesten Medikamente der letzten Jahre (Auswahl): Simvastatin (Zocor™) HMG-CoA Reduktase Atorvastatin (Lipitor™) HMG-CoA Reduktase Omeprazole (Losec™) Protonenpumpe (Magen) Amlodipin (Norvasc™) Calciumkanal (Blutdruck) Erythropoiethin (Epo™) (Blutbildend) Loratadine (Claritin™) GPCR (Antiallergikum) Celecoxib (Celebrex™) COX-2 Inhibitor (Schmerz) Lansoprazol (Takepron™) Protonenpumpe Fluoxetine (Prozac™) GPCR (Antidepressivuum) Losartan (Coozar™) GPCR (Blutdruck) Sildenafil (Viagra™) Phoshodiesterase-5 Inhibitor 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Lifestyle vs. Disease (II) Die meisten „Blockbuster“ Medikamente wurden nicht von den Marketing Abteilungen der Firmen vorausgesagt: Indikation Taxomifen Brustkrebs Captopril Bluthochdruck Cimetidine Geschwulstbildung im Magen Fluoxetine (Prozac™) Depressionen Atorvastatin (Lipitor™) Hyperlipidaemia Lit: J.Knowles & G.Gromo Nat.Rev.Drug.Discov. 2 (2003) 63. 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Lifestyle vs. Disease (III) Innovative neue Medikamente der letzten Jahre 2001 Imatinib Leukämie (Tyrosinkinase Inhibitor) 2001 Fondaparinux Thrombose (Antagonist) 1999 Zanamivir Influenza (Virale Neuraminase Inhibitor) 1999 Amprenavir HIV (Protease Inhibitor) 1999 Celecoxib Arthritis (COX-2 Inhibitor) 1998 Sildenafil Erectile Dysfunktion (PDE-5 Inhibitor) 1998 Orlistat Übergewicht (Pankreas Lipase Inhibitor) 1997 Sibutramine Übergewicht (GPCR Inhibitor) 1997 Finasteride Prostata (Steroidreduktase Inhibitor) 1997 Nelfinavir HIV (Protease Inhibitor) 1996 Indinavir HIV (Protease Inhibitor) 1996 Nevirapin HIV (Reverse Transkriptase Inhibitor) 1996 Meloxicam Arthritis (COX-2 Inhibitor) 1995 Dorzolamine Glaukom (Carboanhydrase Inhibitor) 1995 Losartan Blutdruck (GPCR Antagonist) 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Lifestyle vs. Disease (IV) Innovative neue Medikamente der Jahre 1982-1994: 1994 Famciclovir Herpes (DNA-Polymerase Inhibitor) 1993 Risperidon Psychosen (D2 / 5HT2 Antagonist) 1991 Sumatriptan Migräne (5HT1 Rezeptor Antagonist) 1990 Ondansetron Antiemetikum (5HT3 Antagonist) 1988 Omeprazole Magengeschwüre (Protonenpumpe) 1987 Lovastatin Cholesterin (Biosynthese Inhibitor) 1986 Artemisinin Anti-Malaria (Naturstoff) 1985 Fluoxetine Depressionen (5HT Inhibitor) 1985 Mefloquine Anti-Malaria 1984 Enalapril Blutdruck (ACE-Inhibitor) 1983 Cyclosporin A Immunosupressant 1982 Ranitidine Magengeschwüre (H2 Antagonist) 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Lifestyle vs. Disease (V) Wie definieren sich innovative Medikamente ? • Verbessertes Wirkungsprofil Besseres ADMET-Profil Bessere Dareichungsform (oral anstatt intravenös) Pro-drugs Neue targets 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Lifestyle vs. Disease (VI) Die großen Herausforderungen • Virostatika Antibiotika (Zn-b-Lactamasen, Malaria) Anti-Krebs Anti-Demenz/Alzheimer Zivilisationskrankheiten ? 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05

Kenntnis des menschlichen Genoms Die nun vorhandenen Kenntnisse über das menschliche Genom und die darin enthaltenen SNPs bieten zwei Ansatzpunkte: 1. Das Auffinden neuer targets (sei es auf Genom, mRNA oder Proteinebene) 2. Pharmagenomische Methoden werden zu einer individualisierten Medikamentierung (Art und Dosis) führen, v.a. bei längerfristig verabreichten Medikamenten (Blutdrucksenker, Schmerzmittel, Psychopharmaka) und solchen die eine schmale therapeutische Breite (Dosis) aufweisen (Cardiotonics, Antineoplastics) 12. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05