Assistierte Reproduktion Spezielle Indikationen wie Endometriose, PCO und Ut. Myomat. F. Fischl Mainz / Wien

? ? ? Endometriose, eine unendliche Geschichte ? Ethik Schmerzen Therapien Sterilität Alternativen? Diskussionspunkte

Endometriose:  bis zu 10 Jahre zur Diagnose  5 – 10% aller Frauen davon betroffen  bis zu 10 Jahre zur Diagnose  zum Teil sehr starke Lebensbeeinträchtigung Medline: > 7.000 Arbeiten - Unterschiedlichste Therapien, unterschiedlichste Erfolge Dysmenorrhoe: 50 % aller Frauen davon betroffen USA: 5 % arbeitsunfähig für 1 – 3 d / Monat Ökonomischer Faktor: USA: 600 Mio Arbeitsstunden - 4 Milliarden US$

Vorkommen: Endometriosis genitalis interna Myometrium, Tube, Ovar Endometriosis genitalis externa Douglas, Blase, Darm, Ureter Endometriosis extragenitalis Überall - je weiter entfernt vom Uterus, desto seltener Rez. Subarachnoidalblutung (Honore, Clin Obst Gynec 1999) Lunge – Hämatothorax Daumen, Knie, Nase

Ätiologie: Endometriose 1860 erstmals von Freiherr von Rokitansky (Chirurg) detailliert beschrieben Endometriose als Begriff 1921 eingeführt Trotzdem dauert es immer noch bis zu 10 Jahre und mehr, bis die Krankheit diagnostiziert wird.  Retrograde Menstruation (90% ?)  Metaplasie  Metalloprotenasen  Angiogenese Faktoren  Hereditär  Entzündungsreaktionen  Transdifferenzierung von Progenitorzellen  Xenoöstrogene (Dioxin)

 weniger invasiv, weniger Adhäsionen danach  kürzere Rekonvaleszenz Diagnostik mittels LSK – histol. sichern Operative Sanierung LSK oder LAP ? LSK ist  billiger  weniger invasiv, weniger Adhäsionen danach  kürzere Rekonvaleszenz  besserer kosmetischer Effekt Crosignani 96, Busacca 98, Catalano 96, Bateman 94 Erfolg abhängig  von der Erfahrung des Operateurs  von der Intensität und Art der Endometriose  von der Lokalisation

Sterilität/Infertilität - Endometriose ? ? ?

Grund für Sterilität/Infertilität 1. Ovulationsstörungen 2. Dysf. Follikulogenese 3. Gestörter Eitransport 4. Veränderte Implantation 5. Lutealinsuffizienz 6. Embryotoxische Faktoren Ziliendysfunktion (Lyons, Lancet 2002) Pandis + Matalliotakis, F&S 1998

Suppression versus Danazol

Suppression versus Placebo

? Sterilität - Endometriose  kein Medikament ist besser als Placebo  kein Medikament ist besser als das andere  kein Medikament ist besser als Placebo  alle Medikamente verlängern die Zeit bis zu einer möglichen Gravidität Kein Platz für medikamentöse Therapie bei Kinderwunsch!! Hughes, Cochrane 2000

Fertilität - Endometriose Probleme:  Schwangerschaftsrate niedrig, nur 20 %  Adhäsiolyse  Offene Studien Marcoux et al., NEJM 1997, 337

IVF- Endometriose Beeinflusst Eiose IVF-Erfolg ?? Vermindert: Azem 1999 Garrido 2000 Kein Effekt: Tinkanen 2000 Al-Azemi 2000 Bergandal 1998 Dokras 1999 Verbessert: Arici 1996 GnRH vor IVF ?? => keine ausreichenden Daten

„Take home message“ – Sterilität I Stadien I und II Stadien III und IV 1. LSK mit Koagulation 2. 6 Monate ohne Therapie 3. Ovarielle Stimulation mit IUI 4. IVF 1. LSK - Koagulation und Tubenrekonstruktion erzielbar 2. wie Stadium I und II nicht erzielbar 3. IVF

„Take home“ message – Sterilität II LSK für Diagnose und Therapie, mit Wiederherstellung der Anatomie „watchful waiting“ Assistierte Reproduktion

Bei Endometriose Befinden statt Befunde behandeln!

… amenorrhea, infertility and enlarged polycystic ovaries PCO -Syndrom Erste Publikation PCO -1935 American Journal of Obstetrics and Gynecology (1935), 29:181-191 … amenorrhea, infertility and enlarged polycystic ovaries

Theorien zur Pathogenese des PCOS Ursprung Mechanismus Zentrale Hypothese Erhöhte GnRH Pulsatilität (primäre Abnormalität) Anstieg der LH Sekretion Periphere Hypothese Thekazell-Hypertrophie Dysregulation von p450 C17alpha Überproduktion von Androgenen Insulin Hypothese Defekt der Insulinsignal- Transduktion Hemmung von SHBG Stimulation des Ovars Synergismus mit LH

PCO -Sterilität PCOS ist eine komplexe endokrine Erkrankung, die Insulin- Resistenz spielt eine wichtige, wahrscheinlich zentrale Rolle Adipositas ist der entscheidende aggravierende Faktor, der zu einer wesentlichen Verstärkung der Insulinresistenz und zu einem klinisch prominenteren Phänotyp des PCOS führt Das metabolische Syndrom ist bei PCOS etwa 4-5fach erhöht und damit auch das kardiovaskuläre Risiko Die Behandlung der Insulinresistenz, z.B. durch Metformin, beim PCOS ist eine zentrale Therapieoption

Klinische Manifestation  Beginn der Erkrankung peripubertal  Vollbild meist zwischen 20. und 30. Lebensjahr  Je länger die Symptome bestehen, desto geringer die therapeutischen Erfolge  Compliance eher niedrig  Adäquate Therapie nur in weniger als 40% ( Lobo)

Langzeitprognose (nach Lobo 2003, Nachbeobachtung 20 Jahre)  Sterilität 88 %  Diabetes Mellitus 62 %  Hypertonie 56 %  Kardiovaskuläre Komplikationen 31 %  Infarktrate 17 %  Endometriumhyperplasie 11 %  Endometriumkarzinom 3 %

Metformin bei PCO (n = 28) UFK Mainz – 3 mal 850 mg /die Verdopplung der Ovulationsrate ! Hirsutismus nur mäßig gebessert !

Laparaskopische Therapie –„Ovarian Drilling“

In Vitro Maturation  PCOS Vermeidung von Überstimulationen Keine FSH Gabe von HCG bei 1 cm großen Follikeln Follikelpunktion Spezialmedien zur Reifung unreifer Eizellen  dann ICSI Schwangerschaftsraten Liegen bei 12 – 15%

Myome - Sterilität/Infertilität Häufigster Tumor des weiblichen Genitaltraktes Inzidenz: ~ 30% aller Frauen im reproduktionsfähigen Alter Etwa 25% aller Frauen mit Uterus myomatosus sind steril ! Koinzidenz von Störungen der Fertilität und dem Vorhandensein von Uterusmyomen steigt Verkauf et al., 1992 Keck et al., 2002, Bühler, 2004

Myome - Sterilität/Infertilität Mögliche pathologische Mechanismen:  Gestörte Spermienmigration und Eizelltransport aufgrund einer auf die Myome zurückzuführenden uterinen kontraktilen Dysfunktion oder lokalisationsbedingter Störungen der Tubenfunktion bis zur Obstruktion des Tubenabganges  Veränderungen der uterinen Kontraktilität als Folge einer Irritation des Myometriums und eines abweichenden Prostaglandinstoffwechsels im Myomgewebe  Lokale Perfusionsstörungen oder auch eine nicht auszuschließende Sekretion vasoaktiver Substanzen, die eine Beeinträchtigung von Nidation und Implantation bedingen

Myome - Sterilität/Infertilität Mögliche pathologische Mechanismen:  Durch Ernährungsstörungen kommt es zu mehr Spontanaborten  Die Perfusionsstörungen bedingen eine gesteigerte Kontraktilität oder einfach eine Raumbeengung, dadurch kommt es zu einer höheren Frühgeburtsrate  Verschlechterung der Nidationsbedingungen durch Beeinflussung des lokalen Östrogenstoffwechsels mit Störung der Endometriumfunktion

Myome - Sterilität/Infertilität Immer mehr ältere Kinderwunschpatientinnen wenden sich an Reproduktionsmedizinische Zentren ! Fragestellung: Zuerst operative Behandlung vorhandener Myome oder sofortige Übernahme in die ART? Führt eine durch Myome bedingte Störung der Integrität des Cavum uteri zu einer Beeinflussung der Implantationsrate? Alter generell beeinträchtigt die Chancen für eine SS erheblich, mit dem Alter aber auch Zunahme der Myombildung ! Entscheidender Faktor bei Frauen - Alter > 35 Jahren Altersfaktor dominiert alle vorliegenden Sterilitätsfaktoren !!

Zusammenfassung Weitgehender Konsens:  Die Gewichtung der Bedeutung von Uterusmyomen hinsichtlich der Sterilität/Fertilität ist nicht vollständig geklärt  Aktuelle Publikationen sind widersprüchlich  Ob eine medikamentöse und/oder chirurgische Therapie die Konzeptionschancen verbessern, muss individuell und altersabhängig entschieden werden Weitgehender Konsens:  Submukös oder intramural gelegene Myomknoten senken die Schwangerschaftsrate  Operationsindikationen sind intrakavitäre und die Integrität des Cavum uteri störende subseröse bzw. intramurale Myome  Die laparoskopische Technik sollte bevorzugt werden  Bei hysteroskopischem Vorgehen wird präoperativ kurzfristig der Einsatz von GnRH Agonisten empfohlen  Subseröse und gestielte Myome haben wahrscheinlich weniger Auswirkungen auf die Fertilität