Frauenklinik Stiftung Marienhospital Herne Ruhr Universität Bochum Sekundäre Amenorrhoe C Tempfer Frauenklinik Stiftung Marienhospital Herne Ruhr Universität Bochum

Definition Primäre Amenorrhoe Sekundäre Amenorrhoe keine Menstruationsblutung bis zum 16. Lebensjahr Sekundäre Amenorrhoe keine Menstruationsblutung für 3 Zyklen/6 Monate bei früherer Menstruationsblutung

Ovarielle Insuffizienz WHO I Hypothalamus/Hypophyse Insuffizienz WHO II Hypothalamus/Hypophyse Dysfunktion WHO III WHO IV Hyperprolaktinämie WHO V-VII

Ovarian Insufficiency WHO I Hypothalamus - Insuffizienz Ursache: Reduktion GnRH-Sekretion FSH, LH niedrig, Anovulation, E2 niedrig sekundär: Diät, Gewicht, Athletinnen-Triade typisch: FSH normal/low >LH, E2 low DD: primär idiopathisch od. mit Ansomie: Kallmann; Sheehan (schwerer p.p. Blutverlust); Infiltration

Ovarian Insufficiency WHO II Hypothalamus/Hypophyse - Dysfunktion FSH, E2 normal H-H-G-Achse oB 2/3 PCOS DD: AND-Tumor Cushing (24h-Urin-Cortisol) 21-Hydroxylase-Mg. 1/1/2 von 201; 17-OHP erhöht: 1/430

Ovarian Insufficiency WHO III Ovar; FSH hoch Vorzeitige Menopause – POF <40a 18/30000 prim. amen; 1/3 Chromosome (4/6 X0) sek. Amen. <1% (X0-Mosaik; fragile X) Ursachen: iatrogen - idiopathisch - Autoimmunerkrankung

Ovarian Insufficiency WHO IV Prolaktin (2 x >20 ng/mL) 30-83% Galaktorrhoe Prolaktinom Sekundäre Hyperprolaktinämie Hypothyreose - TSH thyreotrope Adenohyperplasie d. HVL

Ovarielle Insuffizienz WHO I E2, FSH, LH niedrig WHO II E2 normal, TES, DHEA-S erhöht WHO III FSH erhöht, E2 niedrig WHO IV PRL erhöht WHO V-VII

Sekundäre Amenorrhoe Ovar 40% Hypothalamus 35% Hypophyse 15% Uterus 5% Andere

WHO I Hypothalamus Reduzierte GnRH-Sekretion Reduzierte Gn-Pulse, kein LH-peak, Anovulation LH variabel, FSH – low/normal; >LH Anorexie, Gewichtsabnahme, Stress, Exercise, Krankheit, body fat mass (Couzinet 1999)

WHO I Hypothalamus Gewicht: ab -10% Idealgewichtes auch ohne Gewichtsabnahme möglich Vergleich WHO I, normaler BMI vs. Kontrollen sign. geringere body fat mass (Laughlin 1998) Athletinnen-Triade Amenorrhoe, Essstörung, Osteopenie Stress, Erkrankung (MCI, Verbrennung)

WHO I Hypothalamus Ursache weg - recovery 83% (Perkins 2001) Idiopathisch - Prognose ungünstig Erfolg 30 vs. 70%; n=28 (Perkins 2001) n=93, WHO I Prädiktoren: höherer BMI, höheres AND (Falsetti 2002)

Zufuhr Kalorien, Beseitigung der Ursache (Diät, Sport): >80% Erfolg WHO I Therapie Zufuhr Kalorien, Beseitigung der Ursache (Diät, Sport): >80% Erfolg Idiopathisch: cognitive behavioral therapy n=16; RCT: CBT vs. Observation (Berga 2003) Eumenorrhoe: 6/8 vs. 2/8

WHO I Hypothalamus Leptin niedrig selten: Infiltration Leptintherapie (Welt 2004) selten: Infiltration Lymphom, Sarkoidose, Zyste, Craniopharyngeom, Meningeom GnRH-Defizienz +/- PRL meist: neurolog. Symptome

Hypophyse Andere Ursachen hypophysäre Insuffizienz Sheehan-Syndrom (14/109 sev. p.p. hemorrhage) Infarkt, Irrad., Hypophysitis Hämochromatose (FA!, DM, Bronzehaut, Herz-, Lebererkrankung) Nierenversagen: 30% +PRL; Dialyse: 80%

H-H-O WHO II Normogonadotropic normoestrogenic anovulation Häufigste Ursache der anovulatorischen Infertilität 40% aller sekund. Amenorrhoen PCOS: 5-8% aller Frauen im reproduktiven Alter

PCOS Stein & Leventhal 1935 Amenorrhoe Hirsutismus Adipositas polyzystische Ovarien

PCOS Chronic anovulation 1990 criteria (both 1 and 2) Chronic anovulation Clinical and/or biochemical signs of hyperandrogenism and exclusion of other etiologies National Institutes of Health

PCOS Oligomenorrhea (>35 days) or amenorrhea Revised diagnostic criteria of PCOS (2/3) Oligomenorrhea (>35 days) or amenorrhea Clinical and/or biochemical signs of hyperandrogenism PCO and exclusion of other etiologies (congenital adrenal hyperplasia, androgen-secreting tumors, Cushing´s syndrome) The 2003 Rotterdam Consensus Workshop (ESHRE & ASRM)

PCO Polyzstisches Ovar ≥12 follicles in ONE ovary <10mm in diameter and/or increased ovarian volume (>10ml)

Polyzystisches Ovar = PCOS 25% of normally ovulating women without hyperandrogenism also have PCO at sonography!

WHO II DDs

PCOS insulin resistance 50-70% of PCOS By 40a, 40% of PCOS-patients: type II diabetes Obesity most common cause of IR and hyperinsulinemia

Screening for IR in PCOS patients? Obese women with PCOS should be screened for metabolic syndrome, including glucose intolerance with an oGTT No tests of insulin resistance are necessary to make the diagnosis of PCOS, nor are they needed to select treatments 2003 Rotterdam PCOS Consensus, Fertil Steril 2004

PCOS Long-Term Health Risks Type II DM (x3-7) CVD Endometrial cancer

PCOS is associated with a significantly increased risk: Maternal GDM PIH Preeclampsia C-Section Neonatal Admission to NICU Perinatal Mortality Premature Delivery A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Boomsma et al. , Hum Reprod Update 2006

PCOS & adverse pregnancy outcome Boomsma et al. 2006

PCOS & adverse pregnancy outcome Boomsma et al. 2006

PCOS & adverse pregnancy outcome Boomsma et al.2006

WHO III Ovar POF <40a (neg. feedback E2, Inhibin A,B fehlt) Intermitt. Ovulationen!; FSH hoch Ursachen: Idiopathisch, iatrogen (Irrad, CHT, OP) Autoimmunerkrankung (10%) Lymphozyt. Infiltration Thecazellen Meist: Anti-adrenale AKs oft Jahre VOR NN-Insuffizienz

WHO III Ovar Karyotyp (immer) loss of portion of X-chromosome, X0 (Mosaik), presence of Y (gonadectomy!) Fragile X premutation 12% wenn Familie mit POF; Retardierung Autoimmunthyreoiditis Assoziation (30%) vs. Ursache? TSH, SD-AKs

WHO III Ovar OC, HRT (immer) AMH – keine Routineuntersuchung Langzeitrisiken cave: Fertilität (HRT vs. OC) AMH – keine Routineuntersuchung

WHO IV Hypophyse Hyperprolaktinämie PRL unterdrückt GnRH GnRH, LH, FSH niedrig, E2 niedrig, PRL erhöht PRL-Regulation durch Inhibition d. hypothalam. Dopamin Trauma, Tumor reduziert DOP-PRL hoch

WHO IV Hypophyse +/- Galaktorrhoe PRL-Stimulation d. E2, TSH Stress, Sex, Schlaf, Essen: +PRL (Couzinet 1999) 2 x Messung PRL-Stimulation d. E2, TSH Hypothyreose 40% PRL gering erhöht; wichtige DD zu Mikroprolaktinom!

WHO IV Hypophyse Hyperprolaktinämie n=271 (Berinder 2005) Oligo-, Amenorrhoe: 87% Galaktorrhoe: 47% kein Unterschied PRL Galaktorrhoe y/n Mikroadenom: 63% Makroadenom: 8% Idiopathisch: 29%

WHO IV Hypophyse Häufigste Ursache Hyperprolaktinämie >15-20 ng/mL Prolaktinom 71% 20% aller sek. Amen. Hyperprolaktinämie >15-20 ng/mL Big-PRL – Dimere, Polymere, Immunpräzipitate: Fällung

WHO IV Hypophyse Prolaktinom = häufigste Ursache Mikroprolaktinom/Makroprolaktinom PRL-Spiegel korreliert m. Grösse d. Prolaktinoms MRT? >100 ng/mL od. persistierende Hyperprolaktinämie od. neurolog. Symptome

WHO IV Therapie PRL erhöht: Therapie Dopamin-Agonist Bromocriptin, Cabergolin, Quinagolid (Norprolac®) 22 Studien; kein Makroprolaktinom Parlodel®: 80% Menses (Cuellar 1980)

Asherman-Syndrom SecAm Uterus D&C, Endometritis, p.p. Hämorrhagie + OP Sono: EM flach, fehlend Gestagen-Test Östrogen-Gestagen-Test E2 – E2+P HSK

Uterus: HSK: Lyse + E2-Therapie Asherman Therapie Uterus: HSK: Lyse + E2-Therapie IUD, Foley, Antibiose 10d Hormontherapie: conj. estrogens 2.5mg/d + P zyklisch mehrere Zyklen Ergebnis: 70% pregnancy (Speroff 2005)

SecAm Anamnese Schwangerschaft Stress, Gewichtsabnahme, Diät, Exercise, Krankheit - Hypothalamus Akne, Hirsutismus, Stimme - Hyperandrogenämie Klimakterisches Syndrom - Ovar Galaktorrhoe - Prolaktin Gyn OPs - Uterus

SecAm Anamnese Medikamente OC, Danazol, Progesteron, Gestagene, Metoclopramid, Antipsychotika Cephalea, Visus, Fatigue, Polyurie, Polydipsie - Hypophyse

Labor Diagnostik hCG E2, LH, FSH, fTES, DHEA-S, PRL, TSH n=127 (Laufer 1995) FSH 10%, PRL 8%, TSH 3% Ferritin (Hämochr.), wenn: DM, Bronzehaut, FA, Herz, Leber

Bildgebung Diagnostik TVS PCO - PCOS MRT PRL >100 ng/ml oder persistierende Hyperprolaktinämie keine Erklärung f. shH Neurolog. Symptome (Visus, Cephalea, Tu)

SecAm Algorithmus

Frage 1 Zur Diagnose eines PCOS laut Rotterdam-Kriterien 2003 sind folgende Kriterien ausreichend: A: Polyzystische Ovarien und Insulinresistenz B: Polyzystische Ovarien oder Hyperandrogenämie C: Hirsutismus und Oligomenorrhoe, keine polyzystischen Ovarien D: Polyzystische Ovarien oder Hyperandrogenämie oder Oligo- /Anovulation

Frage 2 Ordnen Sie die angeführten Parameter und die WHO-Klassifikation der Amenorrhoe korrekt zu: A: WHO I – PRL normal, FSH hoch, LH normal B: WHO IV – PRL hoch, FSH normal, LH normal, E2 niedrig C: WHO II – FSH normal, LH erhöht, PRL normal, Testosteron niedrig D: WHO III – FSH niedrig, PRL normal, E2 niedrig

Frage 3 Mögliche Ursachen der Hyperprolaktinämie sind: A: Stress, Sport, Diät, Anorexie B: Hyperthyreose, Diabetes mellitus, Sheehan- Syndrom C: Diuretika, Antazida, Antibiotika D: Hypothyreose, Dialyse, Nierenversagen, Psychopharmaka

Frage 4 Folgende Labortests sind bei Frauen mit sek. Amenorrhoe ausreichend: A: hCG, PRL, TSH, FSH, LH, E2, DHEA-S, fTES B: Progesteron, T3, T4, TSH, PRL, fTES, AND C: hCG, PRL, E2, FSH, DHEA-S D: PRL, LH, E2, Ferritin

Frage 5 Die häufigsten Ursachen der WHO I-Amenorrhoe sind: A: Hypothyreose, Autoimmuntyreoiditis B: Diät, Gewichtsabnahme, Stress, Anorexie C: Diuretika, Antazida, Psychopharmaka D: Dialyse, Nierenversagen, Hämochromatose

Frage 6 Die Erfolgsrate von Dopamin-Agonisten bei Hyperprolaktinämie ohne Tumor liegt bei: A: 80% B: 50% C: 10% D: 100%

Frage 7 Bei sek. Amenorrhoe WHO III – POF ist folgende weiterführende Diagnostik empfehlenswert? A: Gestagentest, Karyotyp, anti-adrenale AK B: anti-adrenale AK, Karyotyp, TSH, SD-Auto-AK, fragile-X premutation C: anti-adrenale AK, anti-ovarielle AK, Ovarialbiopsie D: GnRH-Stimulationstest, MR d. Hypophyse

DANKE