Franz Fischl Medizinische Universität Wien Fertilitätsdiagnostik eine facettenreiche Herausforderung F Franz Fischl Medizinische Universität Wien

Schwangerschaftschance  Bei einem jungen gesunden Paar, das nicht verhütet und zum richtigen Zeitpunkt Geschlechtsverkehr hat, liegt die Chance für das Auftreten einer Schwangerschaft bei 20% bis 25% pro Zyklus  Von fruchtbaren, gesunden Paaren, die ein Kind zeugen wollen, gelingt es im ersten Monat nur jedem dritten Paar Im Schnitt braucht ein gesundes fruchtbares Paar 4-5 Monate bis sich eine Schwangerschaft einstellt 6o% bis 70% aller Paare, die eine Schwangerschaft anstreben, erreichen dieses Ziel innerhalb eines Jahres FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS Sterilität Definition Ungewollte Kinderlosigkeit bei regelmäßigem ungeschützten Verkehr über 1 Jahr Epidemiologie 12 - 15 % aller Paare in Mitteleuropa sind ungewollt kinderlos, davon bleiben 4 - 6% ungewollt kinderlos und etwa 30 % aller Frauen erleben eine mindestens 12- monatige Episode der Unfruchtbarkeit FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS 3

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS Sterilität Hervorgerufen durch verschiedene ♀♂ Ursachen. Je mehr Ursachen vorhanden, in Zusammenhang mit der Dauer einer Sterilität und dem Alter der Frau, desto schlechter die Chancen. Der Zeitfaktor und das Alter der Frau ist der stärkste limitierende Faktor für den Erfolg! Eingeschränkte Fertilität durch das zunehmende Alter der Frau bei Inangriffnahme des ersten Kinderwunsches, auch bei KW Therapien (ART) FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS 4

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS Abnahme des Follikelpools Etwa 400 – 500 Zyklen pro Frau in der fertilen Phase Geburt Menopause Optimale Fertilität Ende der Fertilität FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS Es kommt jedoch zunehmend vor, dass Frauen wissen möchten wie lange sie sich mit dem Kinderwunsch noch Zeit lassen können. Es besteht somit ein latenter Kinderwunsch, der aus verschiedensten Gründen noch nicht realisiert wird z.B. fehlender Partner noch nicht abgeschlossene Berufsausbildung noch nicht abgeschlossene Karriere geplante Auslandsaufenthalte Immer häufiger: man glaubt, auf Grund von Medienberichten, noch genügend Zeit für die Erfüllung des Kinderwunsches zu haben, FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS Bedeutung der Sozial-gesellschaftlichen Komponente in der Medizin Durch den immer späteren Kinderwunsch und die dadurch bedingte zunehmende Abnahme der Fertilität, stellt sich neben der kompakten und schnellen Abklärung, die Frage, ob und wie man die ovarielle Reserve schon früher sinnvoll bestimmen kann. Einerseits um diesen Frauen eine Standortbestimmung zu ermöglichen, damit sie sich in ihrer Lebensplanung leichter orientieren können, denn immer häufiger kommen Frauen Mitte Dreißig, die noch kein Kind planen, aber über ihre Chancen Bescheid wissen wollen. FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS Bedeutung der Sozial-gesellschaftlichen Komponente in der Medizin Andererseits aber auch um die Erfolgschancen von reproduktionsmedizinischen Maßnahmen in späteren Jahren bereits vor Behandlungsbeginn abzuschätzen und so den betroffenen Paaren eine Entscheidungshilfe über ihre Chancen zu geben bzw. ihnen nach bereits erfolgten Therapieversuchen, weitere nicht erfolgversprechende Versuche zu ersparen. Aber auch um Therapien bzw. Stimulationen in ihrer Dosis zu optimieren. FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS Marker für ovarielle Reserve Basales FSH (Serum - ZT 3-5) – allein beschränkt aussagekräftig AMH (Serum – relat. zyklusunabhängig) Inhibin B (Serum - ZT 3-5) für Routine zu teuer, nur wenige Labors machen es Antral follicle count (US) – gute Aussagekraft, jedoch erfordert Erfahrung abhängig von Erfahrung und Genauigkeit des Untersuchers Kombination von Allen - z.B. FSHb+AFC, FSHb+AMH, FSHb+AMH + InhibinB + AFC  Kostenfrage!! (Gute) Aussagekraft  in Deutschland oft bei Gutachten verlangt FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS Basales FSH (Follikel stimulierendes Hormon)  Die FSH Bestimmung zwischen Zyklustag 2-6 ist die bisher am häufigsten durchgeführte Untersuchung bei Sterilitätspatientinnen.  Die Aussagekraft ist jedoch relativ eingeschränkt und zunehmend in ihrer Sinnhaftigkeit umstritten.  Die FSH-Sekretion wird wesentlich durch die Bindung von Östradiol an hypothalamisch-hypophysären E-2 Rezeptoren moduliert.  Einfach und billig, von allen Kassen bezahlt. FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS Normwerte FSH (Follikel stimulierendes Hormon) Median Bereich (mIU/ml) (IU/l) (mIU/ml) (IU/l) Frauen - Zykluswerte Follikelphase 5,6 2,5 - 10,2 Mittzyklischer Peak 9,0 3,4 - 33,4 Lutealphase 2,9 1,5 - 9,1 Schwanger 0,0 < 0,3 Postmenopausal 64,3 23,0 - 116,3 Männer 13 bis 70 Jahre 4,5 4 - 18,1 FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS AMH – Anti-Müller Hormon  AMH gehört zur Gruppe der TGF-Wachstumsfaktoren und wird überwiegend in den Granulosazellen der frühen Antralfollikel (Primär- und Sekundärfollikel) gebildet.  Es korreliert unmittelbar mit der Zahl der entwicklungs- fähigen Antralfollikel und reflektiert damit die ovarielle Reservefunktion besser als FSH  Die AMH-Sekretion ist weitgehend unbeeinflusst von der Zahl großer Follikel und der damit einhergehenden Östrogenaktivität.  AMH erfasst den vorhandenen Pool mittels FSH stimulierbarer Follikel.  Niedrige und nicht mehr nachweisbare AMH-Werte markieren daher das Ende der generativen Funktion der Ovarien. FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS AMH – Anti-Müller Hormon  Auch unter einer Suppression der Ovarfunktion (z.B. eines GnRH-Agonisten) ist durch die AMH- Bestimmung eine zuverlässige Information auch zyklusunabhängig über die ovarielle Follikelreserve möglich.  Mit dem AMH steht damit ein Parameter zur Verfügung, der weitgehend unabhängig von der aktuellen FSH und E-2 Konzentration, die prognostische Einschätzung der Ovarfunktion bei hyper- (z. B. klimakterischer), ebenso wie bei hypogonadotroper Ovarinsuffizienz ermöglicht.  Allerdings beweist ein niedrig basaler AMH-Wert nicht die vollständige und irreversible Erschöpfung der ovariellen Funktionsreserve, da die eventuell noch im Ovar vorhandenen Primordialfollikel kein AMH bilden!!! FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS Vorteile der AMH Bestimmung  Geringe intra- und interzyklische Variabilität  Bestimmung zu jedem Zykluszeitpunkt möglich  Keine Beeinträchtigung durch GnRH – Präparate  Gute Abschätzung der Ovarreserve  Anzeigen von POF (prämatures Ovarversagen)  Prognosefaktor für IVF/ICSI  Stimulationsanpassung auf Grund der Werte  Einschätzung der ovariellen Reaktion des Ovars bei PCO  Erfassung von Pat. mit erhöhtem OHSS-Risiko FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS Inhibin B Inhibine supprimieren die hypophysäre FSH-Sekretion - Aktivin wirkt als Gegenspieler Die biologische Hauptfunktion von Inhibin B führt in einer Rückkoppelungsschiene zwischen Ovar und Hypophysenvorderlappen zur Suppression der hypophysären FSH-Produktion und -Ausschüttung Inhibin B ist bezüglich der Serumspiegel während der reproduktiven Phase der Frau durch einen Menstruationszyklusabhängigen Verlauf charakterisiert: in der mittleren Follikelphase erreicht Inhibin B seine Maximalwerte verbunden mit einem diskreten Peak zum Zeitpunkt der Ovulation, danach stetiger Abfall der Serumspiegel in der Lutealphase bis auf niedrige Grundwerte FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS AMH und Inhibin B AMH und Inhibin B weisen also eine Reihe von Gemeinsamkeiten auf, sie sind dimer organisierte Glycoproteine beide sind Mitglieder der Superfamilie TGFß (transforming factor) und beide werden bei der Frau in den ovariellen Granulosazellen, beim Mann in den Sertolizellen des Hodens produziert. Die AMH- aber auch die Inhibin B-Serumspiegel reflektieren also die Quantität und Qualität des ovariellen Follikel-Pools und somit die ovarielle Reserve der Frau. Studien zum Inhibin B und AMH haben gezeigt, dass die Serumspiegel für beide Hormone mit zunehmendem Alter abnehmen und dass AMH darüber hinaus assoziiert ist mit der ovariellen Antwort unter rFSH-Hyperstimulation im Rahmen der ART (Assisted Reproductive Techniques). FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS Literatur Rongrong Tan, Danhua Pu, Lieng Liu, Jiangin Liu,Jie Wu Comparison of inhibin B versus antimüllerian hormone in poor ovarian responders undergoing in vitro fertilization – Steril. Fertil. Vol. 96, Issue 4, 905-911 Hong Wu, Raymond Li, Richard A. Anderson Evaluation of serum antimullerian hormone and Inhibin B concentrations in the differnetial diagnosis of secundary oligoamenorrhoea - Steril. Fertil. Vol. 96, Issue 3, 774-779 FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS Antral follicle count (AFC) mittels vag. US Antrale Follikel sind kleine Follikel zwischen 2-8 mm, die mittels Vaginalultraschall gezählt und gemessen werden Die antrale Follikel Zählung in Verbindung mit dem weiblichen Alter gibt einen guten Hinweis auf die noch vorhandene ovarielle Reserve und auf die Wahrscheinlichkeit mittels ART schwanger zu werden Die Methode hat eine gute Aussagekraft, ist jedoch abhängig von Erfahrung und Genauigkeit des Untersuchers FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS Antral follicle count (AFC) mittels vag. US  Antrale Follikel sind kleine Follikel zwischen 2-8(10)mm, die gezählt und gemessen werden.  Die antrale Follikelzählung in Verbindung mit dem weiblichen Alter, gibt einen guten Hinweis auf die noch vorhandene ovarielle Reserve und auf die Wahrscheinlichkeit mittels ART schwanger zu werden  Die Methode hat eine gute Aussagekraft, ist jedoch abhängig von Erfahrung und Genauigkeit des Untersuchers Gute Anzahl von antralen Follikel 3/4 D Ultraschall FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS FertiCheck/Ferticheck Man hat nun diesen Möglichkeiten Rechnung getragen und in Zusammenhang mit diesen Methoden Untersuchungsprogramme entwickelt, die eine relativ gute Voraussage über die ovarielle Reserve aussagen können Sogenannte „Ferti-Checks“ FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS FertiCheck/Ferticheck Soll der Bestimmung der individuellen Fruchtbarkeitsreserve einer Frau dienen  Abschätzung der biologische Uhr Anamnese einschl. Menarche- und Menopausealter der Mutter, Anzahl der Kinder und Alter beim 1. Kind FSHb – basales FSH (ZT 2-5) AMH - Anti Müller´sches Hormon Vag. Ultraschall zur Beurteilung von Uterus und Ovarien (AFC) FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS Erweiterter FertiCheck Bei Kinderwunsch, der in Angriff genommen wird und eine aufwendigere reproduktionsmedizinische Therapie zu erwarten ist: ZT 2-5 FSHb – basales FSH Anamnese AMH - Anti Müller´sches Hormon Spermiogramm ♂ LH Bakteriologie bei ♀♂ TSH Vag. Ultraschall zur PRL Beurteilung von Uterus E2 und Ovarien (AFC, Endometrium) DHEA-S T FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS Durch Interferenzen kann es zu irreführende Resultaten kommen z.B. mit Plasmabestandteilen (Gerinnungsfaktoren), Serumproteine (z. B. Rheumafaktoren), Medikamente und Medikamentenmetabolite, kreuzreagierende Substanzen Veränderungen von Ergebnissen bei Serum- oder Plasmaproben die ikterisch lipämisch hämolytisch hyperproteinämisch biotinbehandelt sind FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS

FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS Zusammenfassung  Heute möchte die Frau oftmals bereits früh bei nur latent vorhandenem Kinderwunsch über ihre Fertilitätschancen Bescheid wissen.  Bluttests (AMH) und US (AFC) können bis zu einem gewissen Grad dafür in ihrer Aussage Hilfestellung geben.  Diese Tests sind aber auch sowohl für die Art der Behandlung, wie auch für die Abschätzung des Erfolges von großer Wichtigkeit. Ebenso können diese Tests auch zur individuellen Stimulationsoptimierung, zur Senkung des Auftretens eines OHSS verwendet werden. Entsprechende Programme sind diesbezüglich in Ausarbeitung. FertiCheck Hormonell - Aktuell 2011 FIS