Winfried G. Rossmanith Frauenklinik Diakonissenkrankenhaus Karlsruhe ? ?!? Gibt es eine fetale Programmierung für Adipositas und Stoffwechselstörungen?

Was sind die Fakten? Prof. Dr. Hans Hauner Institut für Diabetes- und Adipositasforschung München Übergewichtige Mütter haben wahrscheinlich übergewichtige Neugeborene Kinder von Müttern mit Gestationsdiabetes haben mit hoher Wahrscheinlichkeit selbst Typ I und II Diabetes Über- und untergewichtige Neugeborene haben ein hohes Risiko für die Entwicklung von Adipositas im Kinder- und Jugendalter

Was sind die Zusammenhänge? 331 Kinder von Müttern mit Gestationsdiabetes und/oder Adipositas nach 2 Jahren Einflußfaktoren nach fünf Jahren nach 11 Jahre Kindliche Adipositas LGA, mütterliche Adipositas LGA, mütterliche Adipositas, Gestationsdiabetes Jugendliche Adipositas ---- Mütterliche Adipositas Jugendlicher Hypdertonus und Typ 2 Diabetes Gestationsdiabetes Hauner et al. Propraxis 5 (2008) 6-8

Zusammenhänge zwischen Geburtsgewicht und Adipositas Positive (lineare oder U-förmige) Korrelation zwischen: Mütterlichem Gewicht in der Gravidität Gestationsdiabetes Hungerbedingungen in der Schwangerschaft Rauchen und der späteren Entwicklung einer kindlichen oder jugendlichen Adipositas und übernormalen Fettmasse Rogers J et al. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord 27 (2003) 755-555

Was sind die Zusammenhänge? Hyperglykämie (auch ohne Diabetes) und Schwangerschaftskomplikationen: Assoziation zwischen Nüchtern-, 1- und 2-Std. Glukosewerten mit allen Ergebnisvariablen Metzger BE et al. N Engl J Med 358 (2008) 1991-2002

Was bedeutet intrauterine Programmierung? G. Dörner, 1974 Dauerhafte Festlegung der Funktionsweise von Organen durch Einwirkung von Faktoren wie Ernährung oder Hormone während kritischer vulnerabler Phasen in der fetalen oder neonatalen Entwicklung Intrauterine Programmierung entspricht der Summe aller pränatalen endokrinen Einflüsse auf die Hirnorganisation

Wie funktioniert intrauterine Programmierung? Natürliche und soziale Umwelt Natürliche und soziale Umwelt Ätiologie Pathogenese Epi- genetische Disposition Erworben v.a. pränatal Genetische Disposition Ererbt Plagemann 2005

Wie funktioniert pränatale Programmierung? Konzept der „funktionellen Teratologie“: Neben der pränatal induzierten Dysgenese von organischen Strukturen unterliegt die lebenslange Funktionsweise von Organen und Organsystemen der prä- und perinatalen Exposition. Es ist ein kybernetischer Prozeß im Sinne des entwicklungsbiologischen Prinzips der Selbstorganisation des Organismus. G. Dörner 1976

Wie funktioniert pränatale Programmierung? Konzept der Prägung: In der Verhaltensbiologie führt frühe Konditionierung während kritischer Lebensphasen zu Programmierung oder Fehlprogrammierung: „Erlernte“ Funktionsweisen auf kognitiver wie insbesondere neurovegetativer Ebene K. Lorenz 1935

Beispiele für pränatale Programmierung Reduktionistische Anwendung des Konzeptes der intrauterinen Programmierung auf das „small baby syndrome“: Gehäuftes Auftreten von Komponenten des metabolischen Syndroms nach niedrigem Geburtsgewicht Hales und Barker,Diabetologia 1992 Inverse Relation zwischen Geburtsgewicht und späterer arterieller Hypertension Huxley und Collins, Lancet 2002

Mechanismen perinataler Programmierung Glukose Aminosäuren Fetales Insulin Plazenta Fetales Pankreas Gehirn Hypothalamus Primäres Steuerungssystem Vegetatives Nervensystem Glandotrope Neurohormone Plagemann 2005

Mechanismen perinataler Programmierung Sekundäres Steuerungssystem Gehirn Hypothalamus Insulin Insulin Vegetatives Nervensystem Glandotrope Neurohormone Pankreas Plagemann 2005

Mechanismen perinataler Programmierung Umwelteinflüsse auf und Determinierung von: Variation der Organstruktur Innvervation, Vaskularisierung) Zellzahl (Zellanlage, Zellmigration, Zelluntergang) Klonale Selektion Formierung von Neuriten und Synapsen Formierung von Rezeptoren Genexpression und Genexpressivität (Epigenomik) Plagemann 2005

Perinatale Fehlprogrammierung Schlussfolgerungen: Kinder, die in utero während kritischer Entwicklungsphasen einem diabetischen Milieu exponiert waren, tragen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer diabetogenen Stoffwechselstörung Der fetale Hyperinsulinismus resultiert aus einer inadäquat oder gar nicht gehandelten Glukosetoleranz der Mutter und spielt eine entscheidende pathogenetische Rolle Diese fetale Fehlprogrammierung ist verhinderbar, wenn die mütterliche Glukosetoleranzstörung erkannt und entsprechend behandelt wird (primäre Prävention)

Perinatale Programmierung Hypothalamus NVM ALH Sättigung Hunger - Pankreas + ß-Zellen Insulin Plagemann 2005

Perinatale Programmierung: Hunger und Sättigung Hypothalamus Leptin - Insulin - NPY Hunger + Fettgewebe Pankreas Insulin + Plagemann 2005

Induktion einer Resistenz gegenüber Sättigungssignalen Perinataler Hyperinsulinismus Hypothalamus Leptin - Insulin + STOP NPY STOP Hunger Hyperphagie Übergewicht + Fettgewebe Pankreas Insulin ++ Plagemann 2005

Neuronale Dysplasie und Fehlfunktion Perinataler Hyperinsulinismus Hypothalamus + NVM ALH Sättigung Hunger + Hyperphagie Übergewicht - + - Pankreas + ß-Zellen + Insulin Plagemann 2005

Fetale Fehlprogrammierung Bestätigung der fetalen Fehlprogrammierung zentralnervöser Regelsysteme von Nahrungsaufnahme und Gewichtsregulation durch perinatalen Hyperinsulinismus Im Tiermodell: Direkte Insulininjektion in den Hypothalamus neonataler Ratten führt zu hohen Konzentrationen an Insulin während kritischer Entwicklungsphasen des Hypothalamus und zur lebenslangen diabetogenen Disposition Dörner und Plagemann, Horm Metab Res 1994 Plagemann J Perinatal Med 2004 Plagemann Physiol Behav 2005

Fetale Fehlprogrammierung Bestätigung der fetalen Fehlprogrammierung zentralnervöser Regelsysteme von Nahrungsaufnahme und Gewichtsregulation durch perinatalen Hyperinsulinismus Im Tierversuch: Perinataler Hyperinsulinismus führt zur Hypoplasie, Hypotrophie und elektrophysiologisch nachweisbaren Einschränkungendes Nukleus ventromedialis (Sättigungszentrum) Plagemann et al, Neuro Report 1999 Plagemann J Perinatal Med 2004 Plagemann Physiol Behav 2005

Effekte des perinatalen Hyperinsulinismus Mütterliche gestörte Glukosetoleranz in der Gravidität Fetale und/oder frühkindliche Überernährung Intrauterine Wachstumsretardierung Perinataler Hyperinsulinismus Permanente Fehlregulation neurendokriner Regelzentren Übergewicht Adipositas Permanente Überstimulation Konsekutive Hyperaktivität der pankreatischen ß-Zellen Permanente Hyperinsulinämie Erhöhte Autoimmunität gegen überstimulierte ß-Zellen Insulinresistenz Gestörte Glukosetoleranz Typ 1 Diabetes Typ 2 Diabetes

Fetale Programmierung Häufigkeit von gestörter Glukosetoleranz bei 10-16 jährigen Kindern von Müttern mit Diabetes mellitus in der Gravidität % Silverman et al., Diab. Care 1996

Adipositas und metabolisches Syndrom Risikofaktoren für metabolisches Syndrom und PCO-Syndrom: Genetische Disposition Defekte in der Insulin-Sensitivität (Androide) Adipositas! 25 % der PCO-Frauen sind übergewichtig 42 % der PCO-Frauen sind adipös Norman et al. Lancet 2007

Risikofaktoren für die Entwicklung eines PCO-Syndrom Antenatal Kindheit Adoleszenz Erwachsen Hohes Geburtsgewicht Niedriges Geburtsgewicht Übergewichtige Mutter Konnat. Androgenisierung Prämature Pubarche Prämature Adrenarche Übergewicht Acanthosis nigricans Metabolisches Syndrom Übergewicht Metabolisches Syndrom Hirsutismus Anovulation nach Rosenfield, JCEM 2007

Serum-Insulin * PCO n= 11 Kontrolle n= 17 mU/L 15 10 5 Insulin

Ätiologie des PCO-Syndrom LH-Anstieg Endometrium-CA Hirsutismus Östrogen- Anstieg Follikelatresie Androgen- erhöhung Hyperinsulinämie Bindungs- protein- abfall Nach Yen, 1999

PCO-Syndrom: Eine metabole Erkrankung? Chronische Anovulation Hyperandrogenämie Infertilität Hirsutismus Metabolisches Syndrom: Androide Adipositas Insulinresistenz Diabetes mellitus Hypertension

Einsichten Für die fetalen Fehlprogrammierung für Stoffwechsel und Körpergewicht spielt die permanente Fehlorganisation neuroendokriner Regelsysteme eine zentrale Rolle Entscheidend dafür erscheint der fetale wie neonatale Hyperinsulinismus (Hyperleptinismus, Hypercortisolismus) Perinatal erworbene und nicht genetische Veranlagung führt zur lebenslangen Disposition für Adipositas und Stoffwechselstörungen

Einsichten Weibliche Nachkommen können bei eigener Schwangerschaft einen Gestationsdiabetes manifestieren - intergenerative Transmission erworbener Merkmale Dieser „Lawineneffekt“ könnte eine ätiopathogenetische Bedeutung für den dramatischen weltweiten Anstieg von Adipositas und Diabetes mellitus haben Die Häufungen dieser Stoffwechselerkrankungen erklären sich weder allein über genetische Ursachen noch allein über Veränderungen im Lebensstil - perinatale Epigenetik?

Was sind die klinischen Konsequenzen? Prävention und ihre Ansätze Gewichtskontrolle! Ernährungsberatung Körperliche Aktivität Blutzucker-Selbstkontrolle Insulintherapie

Primärprävention des perinatalen Hyperinsulinismus Mütterliche gestörte Glukosetoleranz in der Gravidität Fetale und/oder frühkindliche Überernährung Intrauterine Wachstumsretardierung STOP STOP STOP Perinataler Hyperinsulinismus Permanente Fehlregulation neuroendokriner Regelzentren (Nahrungsaufnahme, Sättigung, Körpergewicht, Stoffwechsel) Perinatal erworbene Disposition für Adipositas, Diabetes, metabolisches Syndrom STOP

Präventionsansätze: Mütterlicher Gestationsdiabetes Gewichtskontrolle SHBG- Abfall Gewichts- anstieg Antidiabetika/Insulin Insulin- rezeptor- defekt IGFBP-1 Abfall Anstieg des Serum-Insulins Insulin Abnehmende Insulin- clearance Anstieg der fetalen Insulins

Präventions- ansätze Behandlungsalgorithmus der Hyperglykämie in der Gravidität

Gewichtsreduktion * Insulin (pmol/L) Schlanke Frauen Adipöse PCO-Frauen Schlanke PCO-Frauen Worm, Gynäkol. Endokrinol. 2007

Prävention einer fetalen Fehlprogrammierung? Die Behandlung von mütterlicher Adipositas und vor allem Gestationsdiabetes stellt eine kausale Prävention der fetalen Fehlprogrammierung dar durchbricht den pathogenetischen Kreis der fetalen Fehlprogrammierung

Fazit: Das Management der mütterlichen Adipositas und Gestationsdiabetes erfordert intensive Diagnostik und Behandlung Sowohl aus maternaler wie auch fetaler Sicht handelt es sich um eine Risikogravidität mit Erhöhung der maternalen wie neonatalen Morbidität Die Durchführung eines Glukosebelastungstest - auch bei asymptomatischen Schwangeren ist zu erwägen! Es muß entschieden und schon früh in der Graviditä interveniert werden!

Fazit: Die intrauterine Exposition auf diabetische Stoffwechsellage prädisponiert für Adipositas und Stoffwechselstörungen im Kinder-, Jugend- und Erwachsenenalter Mütter wie (makrosome) Kinder haben ein hohes Risiko für die Entwicklung eines Typ 2 Diabetes und Adipositas Postpartal müssen sich deshalb Mütter wie Kinder weiteren Stoffwechselkontrollen unterziehen

Prävention fetaler Fehlprogrammierung Die bange Frage bleibt: Lassen sich durch diese Präventivmaßnahmen tatsächlich eine fetale Fehlprogrammierung sowie Langzeitkonsequenzen wie Adipositas und Stoffwechsel- störungen effektiv verhindern?? Advocatus diaboli!

Prävention des PCO-Syndroms Die bange Antwort lautet: Entscheidend innerhalb des pathophysiologischen Konzeptes der Fehlprogrammierung ist der primärpräventive Ansatz der Verhinderung einer Fehlprogrammierung!! Cunctator sempiterna!

Prävention fetaler Fehlprogrammierung Eine sichere Antwort ist: Wichtigster Ansatz ist und bleibt das Erkennen und Behandeln von Übergewicht vor der Gravidität Übergewicht in der Gravidität Gestationsdiabetes Schwangerschaftsassoziierter Erkrankungen .... durch Veränderung des Bewußtseins und des Lebensstils! Huber-Buchholz et al. JCEM 1999 Ulula veritatis!