Etablierte und zukünftige immunmodulatorische Medikamente bei MS Fokus Forschung 01.11.2014 Schweizer MS Gesellschaft Ilijas Jelcic

Interessenkonflikte Ilijas Jelcic has received honoraria and travel support from Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Merck Serono and Novartis, as well as research support from Biogen Idec and Novartis.

Verlauf der schubförmigen MS Therapieansätze: Immunmodulatorisch Neuroregenerativ Neuroprotektiv Sospedra & Martin, 2005

Therapieansätze: Immunmodulatorisch Neuroregenerativ Neuroprotektiv Sospedra & Martin, 2005

Therapieansätze: Immunmodulatorisch Neuroregenerativ Neuroprotektiv Sospedra & Martin, 2005

Stufentherapie der MS Indikation CIS Schubförmige MS SPMS Schubtherapie 1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>

Stufentherapie der MS Indikation CIS Schubförmige MS SPMS Schubtherapie 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation -------------------------> 1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>

Stufentherapie der MS Indikation CIS Schubförmige MS SPMS Basistherapie - Glatirameracetat - Interferon-b1a i.m. - Interferon-b1a s.c. - Interferon-b1b s.c. Schubtherapie 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation -------------------------> 1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>

Stufentherapie der MS Indikation CIS Schubförmige MS SPMS Basistherapie - Glatirameracetat - Interferon-b1a i.m. - Interferon-b1a s.c. - Interferon-b1b s.c. - Dimethylfumarat - Fingolimod - Teriflunomid Schubtherapie 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation -------------------------> 1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>

Stufentherapie der MS Indikation CIS Schubförmige MS SPMS Eskalationstherapie - Natalizumab - (2. Mitoxantron) Basistherapie - Glatirameracetat - Interferon-b1a i.m. - Interferon-b1a s.c. - Interferon-b1b s.c. - Dimethylfumarat - Fingolimod - Teriflunomid Schubtherapie 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation -------------------------> 1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>

Stufentherapie der MS Indikation CIS Schubförmige MS SPMS Eskalationstherapie - Natalizumab - (2. Mitoxantron) Basistherapie - Glatirameracetat - Interferon-b1a i.m. - Interferon-b1a s.c. - Interferon-b1b s.c. - Dimethylfumarat - Fingolimod - Teriflunomid - Mitoxantron Schubtherapie 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation -------------------------> 1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>

Interferon-b Präparate (Avanex®, Betaferon®, Extavia®, Rebif®) Hintergrund: Zentrale Rolle in der antiviralen Immunantwort Ursprüngliche Hypothese: Antiviraler Effekt könne MS-Verlauf verbessern. Reduktion der jährlichen Schubrate: 28-33% Reduktion der Behinderungszunahme: Kein sicherer Einfluß (12-37%) Injektion: i.m. (1x/Woche) oder s.c. (alle 2 Tage oder 3x/Woche) NW: lokale Nebenwirkungen, Leberwerterhöhungen Grippe-ähnliche NW. Eine nicht unerhebliche Gruppe von MS Patienten spricht nicht auf IFN- an oder bildet neutralisierende Antikörper

Glatimaracetat (Copaxone®) Hintergrund: Zufälliges Peptidgemisch aus 4 Aminosäuren Ursprüngliche Hypothese: Sollte eine MS-ähnliche Erkrankung in Mäusen auslösen, wirkte aber therapeutisch Reduktion der jährlichen Schubrate: 29% Reduktion der Behinderungszunahme: Kein sicherer Einfluß (12%) Injektion: s.c. täglich NW: lokale Nebenwirkungen, selten Flush, allergische Reaktion Wirkung setzt am ehesten langsamer eine als bei Interferonen.

Natalizumab (Tysabri®) Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper, der den Übertritt von Immunzellen in das Hirn hemmt. Reduktion der jährlichen Schubrate: 68% Reduktion der Behinderungszunahme: 42% Infusion: i.v. alle 4 Wochen NW: Leberwert-Erhöhungen, allergische Reaktion Achtung: Progressive multifokale Leukencephalopathie (PML) in 3/1000 Drews, 2006

Progressive multifokale Leukencephalopathie Risiko für PML: Vorherige immunsuppressive Langzeit-Therapie (z.B. mit Mitoxntron) Natalizumab-Therapiedauer > 2 Jahre JCV-Antikörper positiv PML PML-IRIS Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome Nach IRIS Contrast enhancement PML lesion Gliotic scare Edema

Fingolimod (Gilenya®) Hintergrund: Unspezifischer Agonist der Sphingosinrezeptoren S1P1, S1P3, S1P4, S1P5, der Immunzellen in Lymphknoten zurückhält. Ursprüngliche Hypothese: Wirksam gegen Transplantat-Abstossungsreaktion. Reduktion der jährlichen Schubrate: 54% Reduktion der Behinderungszunahme: 32% Tablette: 0.5mg täglich NW: Herzrhythmusverlangsamung Leberwerterhöhunge Reduktion der weissen Blutkörperchen im Blut (Grenze 200 Lymphozyten/ul) Maculaödem Erhöhtes Risiko für Infektion mit Varizella-Zoster-Virus und anderen Herpesviren Achtung: Sehr selten Herpesvirusinfektion des Gehirns

Fingolimod (Gilenya®) T cell FTY720-P S1P receptor LN reduces T cell infiltration in the CNS FTY720 traps circulating lymphocytes in peripheral lymph nodes Multiple Sclerosis FTY720 Multiple Sklerose S-1-P-Rezeptor Verminderung von Entzündungszellen im Blut und ZNS Fingolimod T-Zelle Sphingosin-1-Phosphat- Rezeptoragonist  Internalisierung  zirkulierende Lymphozyten werden in Lymph- knoten „festgehalten“  Verminderung der Anzahl, die ins ZNS gelangen und Schübe auslösen kann „Festhalten“ von Lymphozyten in Lymphknoten

Teriflunomid (Aubagio®) Hintergrund: Hemmt die Nukleinsäuresynthese in Blutzellen. Ähnlicher Wirkstoff (Leflunomid) aus Behandlung rheumatologischer Erkrankungen bekannt Reduktion der jährlichen Schubrate: 31% Reduktion der Behinderungszunahme: 29.8% Tablette: 14mg täglich NW: Gastrointestinal Leberwerterhöhungen Reduktion der weissen Blutkörperchen Fruchtschädigende Wirkung Achtung: Verbleibt sehr lange im Körper

Dimethylfumarat/BG-12 (Tecfidera®) Hintergrund: Effekte im Immunsystem und wahrscheinlich im Hirn Ursprünglich für die behandlung der Schuppenflechte entwickelt Reduktion der jährlichen Schubrate: 54% Reduktion der Behinderungszunahme: 32% Tablette: 240mg 2x täglich NW: Gastrointestinal (Durchfall, Übelkeit) Leberwerterhöhungen Reduktion der weissen Blutkörperchen (Grenze 500 Lymphozyten/ul) Achtung: Erster PML-Fall unter Tecfidera berichtet.

Alemtuzumab (Lemtrada®) Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper, der eine breite Auswahl an Immunzellen zerstört. In den 70er Jahren entwickelt, ursprünglich bei Leukämie eingesetzt Reduktion der jährlichen Schubrate: 69-74% Reduktion der Behinderungszunahme: 71-72% Infusion: i.v. einmalig (5 Tage), nach einem Jahr erneut (3 Tage) NW: Lang andauernde Reduktion weisser Blutkörperchen Sekundäre Autoimmunerkrankungen (18% Schilddrüse, 1-3% ITP/Gerinnungsstörung, selten Niere) Häufiger Atemwegsinfektionen Achtung: Effekt hält über Monate, teils Jahre an

Zukünftige immunmodulatorische Therapien Eine kleine Auswahl: Peginterferon-b1a Daclizumab-HYP Rituximab / Ocrelizumab / Ofatumumab

Peginterferon-b1a Pegylierung des Interferon-b1a führt zu einer längeren Halbwertszeit Reduktion der jährlichen Schubrate: 36% Reduktion der Behinderungszunahme: Wahrscheinlich (38%) Injektion: s.c. alle 2 Wochen NW: lokale Nebenwirkungen, Leberwerterhöhungen Grippe-ähnliche NW.

Daclizumab-HYP Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper gegen CD25 Ursprünglich in der Transplantionsmedizin eingesetzt Reduktion der jährlichen Schubrate: ca. 54% (bzw. 45% im Vergleich zu Avonex) Injektion: s.c. 1x oder 2x/Monat NW: Ausschläge Leberwerterhöhungen Lymphknotenschwellung Insgesamt gut vertragen

Rituximab (ähnlich: Ocrelizumab / Ofatumumab) Hintergrund: monoklonaler Antikörper, der B-Zellen zerstört. Ursprünglich bei der Behandlung von Lymphomen und Leukämien eingesetzt Reduktion der jährlichen Schubrate: 56% Infusion: i.v. verschiedene Schemata, meist 2 Infusionen alle 6 Monate NW: Fraglich erhöhte Infektanfälligkeit Fraglich PML-Risiko? Achtung: Effekt hält über Monate an.

Behandlung der MS 1995, 1997 2004 Interferon-b Glatirameracetat

Behandlung der MS 1995, 1997 2004 2007 Interferon-b Glatirameracetat Natalizumab

Behandlung der MS 1995, 1997 2004 2007 2011 2013 2014 Interferon-b Glatirameracetat Natalizumab Fingolimod Teriflunomid Dimethylfumarat

Zukünftige Behandlung der MS 1995, 1997 2004 2007 2011 2013 2014 2015 2015 Interferon-b Glatirameracetat Natalizumab Fingolimod Teriflunomid Dimethylfumarat Alemtuzumab Daclizumab Peginterferon

Zukünftige Behandlung der MS 19952014 2015 2016 2018... Interferon-b Zelltherapien Antigen-spezifische Tolerisierung Neuroprotektion Glatirameracetat Natalizumab Fingolimod Teriflunomid Dimethylfumarat Alemtuzumab Daclizumab Peginterferon Kominations- Behandlungen Individualisierte Therapie

Fazit Plus: Minus: Vorsicht Grössere Auswahl der Präparate Potente Medikamente sind unterwegs Minus: Noch keine hauptsächlich neuroprotektive Medikamente etabliert Teils unvorteilhafte Nebenwirkungsprofile Vorsicht Vor „Medikamenten-Hopping“ / zu schnelle Wechsel der Therapie

Vielen Dank Klinischer Forschungsschwerpunkt Multiple Sklerose (KFSP MS)