Common guidelines for diagnosis, management and treatment of multiple myeloma (MM) Erstausgabe V1: 5/2011, V2: 5/2012, V3: 6/2013, V4: 8/2014 Erstellt: M.Engelhardt, J.Udi, J.Waldschmdt, M.Vits, S.Kaiser, H.Reinhardt, M.Pantic, G.Herget, K.Henne, E.Kotter, U.Salzer, A. May, R.Voll, R. Wäsch gültig bis 9/2015

Inhaltsverzeichnis Themen Seite Allgemeine Hinweise 3-4 Definition MGUS / SMM / MM 5-7 Prognostische Faktoren, inklus Zytogenetik 8-9 Initiale Diagnostik MM / Amyloidose 10-14 Bildgebende Diagnostik 12-13 Stadieneinteilung 15 MM-Therapie - Altersadaptiert 16-24 - MM pathway UKF (ED MM) 16 - MM pathway UKF (Rezidiv MM) 17 Aktuelle MM-Studien - DSMM XIV (<65 J.) 21 - DSMM XIII (60-75 J.) 22 - VBDD (IIT-Rezidivprotokoll UKF) 23 MM-Therapieprotokolle BB + Dosisreduktionsoptionen 18-20 Bisphosphonate und Supportivtherapie 24-25 Verlaufsdiagnostik MGUS + MM 26-27 Response-Kriterien (EBMT / IMWG) 28-29 2

Allgemeine Hinweise Eine Therapie im Rahmen von klinischen Studien ist vorrangig zu erwägen, bitte dazu die Details/Auflistung der aktuellen Studien beim Multiplen Myelom im Intranet beachten (Verlinkung) Jeder neue MM Patient sollte in der Multiplen Myelom Konferenz1 (siehe TOS/Carat+-Tumorboard) vorgestellt werden Myelom-Datenbank: jeder Patient sollte eine Einverständniserklärung (KMP+Tumordatenbank) erhalten und unterschreiben Für die Inhalte, die richtige Wiedergabe der Beträge und die Richtigkeit der sonstigen Angaben sowie die Aktualität übernimmt das Universitätsklinik Freiburg, Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation keine Gewähr. Die Nutzung erfolgt in eigener Verantwortung. 1Montags, 16-17h, Kleiner Hörsaal, UKF 3

MM-Pathway im Blauen Buch Engelhardt, Berger, Duyster, Mertelsmann. The Blue Book. 5. edition. Springer, 2014 4

Diagnostic criteria: MGUS, SMM, symptomatic MM Smoldering or asymptomatic MM Symptomatic MM All 3 criteria must be met: Serum M-protein <30g/l Both criteria must be met: Serum M-protein >30g/l All 3 criteria must be met except as noted: Monoclonal protein in serum and/or urine Bone marrow clonal plasma cells <10% Bone marrow plasma cells >10% Monoclonal plasma cells (bone marrow) ≥10% or biopsy-proven plasmacytoma No evidence myeloma-related end-organ damage: - Normal serum calcium, hemoglobin and serum creatinine - No evidence of amyloidosis or light chain deposition disease No evidence of myeloma-related end-organ damage or tissue impairment (bone lesions) or symptoms Evidence of myeloma-related end-organ damage (≥1): C: Serum calcium >2.75mmol/l R: Renal insufficiency (crea>2mg/dl) A: Anemia (Hb<10g/dl) B: Lytic bone lesions or osteoporosis* *With conventional radiography accordings to Durie & Salmon With whole-body CT according to Durie & Salmon Plus UK Nordic Myeloma Guidelines 2005 + NCCN 2.2014 Engelhardt M. et al. Leuk Lymphoma. 2010 Nov;51(11):2006-11 Engelhardt M. et al. Leuk Lymphoma. 2010 Aug;51(8):1424-43 Dimopoulos M. et al. Blood 117: 4701-5, 2011 Engelhardt M et al. Haematologica 99:232-42, 2014 Dispenzieri A et al. Blood :122:4172-81, 2013 10

Risk stratification model for MGUS Predictors of progression of MGUS to myeloma or related disorders: Size of serum M-protein: Initial Serum M-protein >15g/l Abnormal Kappa/Lambda free-light chain (FLC) ratio Type of M-protein: IgG vs. IgA or IgM MGUS Risk factors Risk group Risk of MGUS progression at 20 years Follow-up Low-risk (Serum M-protein <15g/l; IgG-Type; Normal FLC ratio) 5% Every 2-3 years (general practitioner) 1 Low-intermediate-risk (1 risk factor abnormal) 21% Every 12 months (hematologist) 2 High-intermediate-risk (2 risk factors abnormal) 37% 3 High-risk (all 3 risk factors abnormal) 58% Every 6 months Robert A. Kyle and S. Vincent Rajkumar bjh; 134: 573–589, 2006 Bird J. et al. bjh; 147: 22-42, 2009 11

Asymptomatische MM=SMM Initiale Diagnostik Labor mit FLC und 24 Stunden Sammelurin Ganzkörper-CT KM-Diagnostik mit Zytologie, Histologie und Zytogenetik Risikofaktoren - Hohe Tumorlast: PC im KM >60% (Merlini G and Palladini G. Educational ASH 2012, *; 2-3% der SMM-Pat.) - >1 fokaler Myelomherd im Ganzkörper-MRT (Blade et al. JCO 2010; 28: 690-697, *; bis zu 15% der Pat.) - „High involved over uninvolved FLC-ratio >100“ (Larsen et al., Leukemia, 2012, *) bzw. pathologische FLC-Ratio <0.125 oder >8 (Dispenzieri et al., Blood, 2010, *; bis zu 15% der Pat.) - ggf. zytogenet. Hochrisikokonstellation: del17p od. t(4;14) (Rajkumar SV et al. Leukemia. 2013, *) Prognose In ersten 5 Jahren nach Diagnosestellung: PD-Risiko: ca. 10% jährlich (nach 10 Jahren: 3%, nach 20 Jahren: 1%) Verlaufsuntersuchungen alle 4-6 Monate (nach klinischer Entscheidung) Algorithm for reclassifying SMM and active MM. *If pts with deletion 17p, t(4;14), and 1q21 gains are included as active MM; this population could account for as many as 30% of SMM pts Merlini G and Palladini G. Eductational ASH 2012 Rajkumar SV et al. Leukemia. doi: 10.1038/leu, 2013 *Dispenzieri A et al. Blood :122: 4172-81, 2013 13

International Staging System Chromosomal aberrations Prognostic factors Tumorburden Cytokine production Proliferation Genetics Stage (by Durie&Salmon), IgA-MM, MRI /PET scan LDH ß2-MG Albumin International Staging System CRP Plasma cell-labeling-Index (PLI) Histology: plasmablastic disease Chromosomal aberrations Unfavorable del 17p* t(14;16)* t(14;20)* t(4;14)* 1q gain* >1 chr.aberrations of* non-hyperdiploid Favorable t(11;14 t(6;14) Monosomy 13 Hyperdiploid/Trisomy all others DNA copy number alteration by CGH/SNP assay Age, performance status and comorbidities a in presence of concurrent trisomies, should be considerd standard-risk. Bersagel PL et al. Blood 121:884-92, 2013 Rajkumar S.V. et al. Am J Hematol. 88(3):226-35, 2013 Kleber, ...Engelhardt, CLML, 2013 15

Risk stratification of cytogenetics - literature review Bergsagel L et al, 2013, Blood, 121:884-892 Favorable Unfavorable t(11;14) t(4;14) t(6;14) t(14:16) Monosomy 13 t(14;20) Hyperdiploid non-hyperdiploid 1q gains 17p del Boyd KD et al , Leukemia, 2012 Standard Intermediate High Risk none of these 5 1 >1 Gain 1q21, del(17p13), t(4;14), t(14;16), t(14;20) Rajkumar V, Am. J. Hematol, 2012 Mikhael JR, Mayo Clinic 2013, mSMART Standard Intermediate High Risk Trisomy t(4;14) del 17p t(11;14) Del 13 t(14;16) all others Hypodiploidy t(14;20) Avet-Loiseau H et al, JCO, 2012 1 Moreau P. JCO 2014 2 Bianchi G, Richardson P, Anderson K. JCO 2014 Time (years) 1 Age >55, ß2-MG >5.5 mg/l; t(4;14), del(17p), 1q gain 2 LDH, ISS 3, t(4;14) and/or del17p

Initial investigation/diagnostics in MM Screening tests Tests to establish diagnosis Tests to estimate tumor burden and prognosis/staging Tests to assess myeloma-related organ impairment (ROTI) Special tests indicated in some pts Individual and family history and physical examination Complete blood count (differential; peripheral blood smear) Serum or plasma electrolytes, urea, creatinine, calcium, albumin and uric acid Electrophoresis of serum and concentrated urine Quantification of non-isotypic immunoglobulins by nephelometry and densitometry Unilateral bone marrow aspirate, trephine biopsy + FISH (e.g. for 17p13, 13q14, t(4;14), t(14;16), t(14;20), 1q + 1p abnormalities) Immunofixation of serum and urine Plasma viscosity Whole body (WB)-CT Bone marrow cytogenetics: FISH for 17p13, 13q14, t(4;14), t(14;16), t(14;20), 1q+1p abnormalities Quantification of monoclonal protein in serum and urine Serum free light chain assay (non- or oligo-secretory and smoldering MM) Calcium Albumin 2-microglobulin LDH FBC (anemia) Serum or plasma urea and creatinine (e)GFR (measured or calculated) Lactate dehydrogenase (LDH) C-reactive protein Quantification of non-isotypic immunoglobulins Skeletal survey; more sensitive: WB-CT Other organ impairment, e.g. heart: ECHO, proBNP; neurology/PNP Bone marrow immunohistology or flow cytometry Vitamin B12 and folate assays WB-CT Magnetic resonance imaging (MRI) (PET-CT) FBC: full blood count FISH: fluorescence in situ hybridization * The highest number of plasma cells obtained by either procedure is recorded grey color: optional, e.g. with clinical symptoms. Dimopoulos M. et al. Blood 117: 4701-5, 2011 von de Donk. Haematologica 99:984-96, 2014 Engelhardt M. Haematologica 99:232-42, 2014 NCCN guidelines 2.2104 5

Serum Immunfixation (IF) - MM-Diagnostik: Wissenswertes und sinnvolle Bestimmung Hauptindikationen und Wissenswertes: Weitere Abklärung scharfe Bande oder „Peak“ in Serum Elektrophorese (SPEP). Bei normaler SPEP und vorhandenem V.a. MM, Morbus Waldenström (WM), primäre Amyloidose (AL), solitäres oder extramedulläres Plasmozytom. Essentiell, um monoklonale von polyklonaler Immunglobulin-Erhöhung zu unterscheiden. Deutlich sensitiver als SPEP (10-50x), Sensitivität SPEP: 1-2 g/L, IFE: 0,1-0,2 g/L) Zur Bestimmung Schwerketten- und Leichtketten-Typ eines monoklonalen Proteins. Bestimmt nicht - anders als die SPEP - die Serum Konzentration des M-Proteins (->ZL). Weitere Indikationen und seltene Konstellationen: Bei Patienten mit MM oder Makroglobulinämie, wenn nach Therapie Bande in SPEP nicht mehr detektierbar ist, z.B. Festlegung CR Bestimmung und Unterscheidung von biklonalen (2 M-Proteine) und triklonalen (3 M-Proteine) Gammopathien, die in SPEP als einzige Bande oder „Peak“ erscheinen können. Kann monoklonale k/l Bande nicht IgG, IgA oder IgM oder freien k/l LK zugeordnet werden, muss IF mit anti-IgE + -IgD Antiserum durchgeführt werden. Frequenz/ Sinnvolle Wiederholung: Beim Nachweis eines monoklonalen Proteins und Bestimmung des M-Protein Typs mittels IF ist routinemäßige Wiederholung (z.B. alle 1-3 Mon.) der IF nicht notwendig. Insbes. notwendig zur Dokumentation komplette Remission (CR). Günstig: genaue Fragestellung, klin. Angaben + ggf. Rü mit Immunologie/Rheumatologie (Drs. Salzer, Udi) Monoklonale Gammopathie vom Typ IgGk (exemplarische SPEP und IF) 6 UpToDate 2014, www.uptodate.com

Algorithm for imaging+bone disease management Suspected plasmocytoma or MM Suspected spinal cord compression Soft-tissue mass Whole body CT MRI1 and consider biopsy Urgent MRI scan and appropriate medical management Lytic lesions present Yes Focal lesions >1 Diffuse pattern 0-1 Focal lesions No diffuse pattern Observation Systemic therapy* At risk for fracture? Yes Urgent orthopedic review: consider RTX or operative intervention + * 1 MRI (Orthopädie, UKF) 2 Orthopädie UKF Terpos et al. JCO; 29: 1907-19-15; 2011 Terpos, Zenith Meeting 2012 1,2 Personal communication: PD Dr. Herget / PD Dr. Hauschild, Orthopädie, UKF, Prof. Dr. E. Kotter, Radiologie 9

MM und MGUS: Bildgebende Diagnostik-UKF Allgemein: Schnittbildverfahren deutlich sensitiver, somit Pariser Schema überlegen Für Beurteilung Osteodestruktion/Stabilität: Ganzkörper (GK)-CT erforderlich MRT: für Nachweis diffuser KM-Befall + Weichteilinfiltration (extramedulläres MM) ED, V.a MGUS, smoldering multiple myeloma (SMM) + symptomatisches MM Bei symptomatischem MM mit V.a. Knochenläsionen: in der Regel GK-CT, bzw. *Nativ-Röntgen symptomatischer Regionen der langen Röhrenknochen/WS-Becken Bei V.a. extramedulläres MM: zielgerichtetes MRT Low-risk MGUS (Mayo-Risikofaktoren: 0-1) Radiologische Diagnostik nicht routinemäßig, symptomorientiert Im Verlauf: GK-CT bei klinischer Indikation, ggf. *Röntgen nativ lange Röhrenknochen/WS SMM, solitäres Plasmozytom und High-risk MGUS (RF nach Mayo 2+3) GK-CT bei klinischer Indikation, ggf. ergänzend *Röntgen nativ Engelhardt M, Kleber M,... Durie BG. Anticancer Res. 29:4745-50; 2009 Terpos et al. JCO; 29: 1907-19-15; 2011 Hillengass , Delorme, Radiologe.;52:360-5; 2012 van de Donk. Haematologica 99:984-96; 2014 Engelhardt M et al. Haematologica 99: 232-42, 2014 NCCN guidelines 2.2014 Personal communication Prof. Dr. Kotter, Radiologie UKF; PD Dr. G. Herget, Orthopädie, UKF 8

AL-Amyloidose-Diagnostik Bei welchen Patienten? Prinzipiell kann bei jedem MGUS AL-Amyloidose bestehen; bevorzugt bei: - Paraprotein vom Typ Lambda - Zytogenetik t(11;14) - Erhöhten freie Leichtketten im Serum Klinische Symptome? Makroglossie, periorbitale Einblutungen, Synkopen, Durchfälle, Herzinsuffizienz, Ödeme, Polyneuropathie Welche Diagnostik ist geeignet? EKG, NT-Pro-BNP,TropT, Albuminurie, S-FLC Echokardiografie, Neurologische Untersuchung, Oberbauch-Sonographie/ Gamma-GT Diagnostik zum Amyloidosenachweis: Fad pad, KMP, Recto-/Gastroskopie (tiefe+serielle Biopsie, wenn möglich) Niere + Herz (letztere erfolgt aufgrund Risiko seltener, stattdessen typischer Herzechobefund maßgebend) Histopatholog. Nachweis AL-Amyloidose (vs. z.B. ATTR od. senile Amyloidose) + Paraproteinnachweis vor anti-MM/AL-Amyloidosetherapie 7

Multiples Myelom - Stadieneinteilung Durie & Salmon International Staging System Stadium I Alle folgenden Kriterien müssen erfüllt sein - Hb  10 g/dl - Serumkalzium normal ( 12 mg/dl =  2,75 mmo/l) - Skelett-Röntgen: maximal eine solitäre Läsion - IgG 5g/dl; IgA 3 g/dl - Bence-Jones-Proteinurie  4 g/24h Stadium II - Befunde weder den in Stadium I noch III entsprechend Stadium III Mindestens eines der folgenden Kriterien muss erfüllt sein - Hb  8,5 g/dl - Serumkalzium erhöht (>12mg/dl = >2,75 mmol/l) - Skelett-Röntgen:  2 Osteolysen - IgG >7 g/dl; IgA > 5 g/dl - Bence-Jones-Proteinurie >12 g/24h Subklassifikation A Serumkreatinin < 2 mg/dl B Serumkreatinin  2 mg/dl Stadium I ß2-MG < 3,5mg/ml, Albumin  3,5 g/dl Stadium II ß2-MG < 3,5mg/ml, Albumin < 3,5 g/dl oder ß2-MG 3,5-5,5 mg/dl Stadium III ß2-MG > 5,5mg/ml ß2-MG: ß2-Mikroglobulin 14

UKF-Pathway: Newly diagnosed MM Diagnosis of MM (symptomatic MM) Assessment: age, comorbidities, ISS, cytogenetic, extramedullary disease, bone disease Candidate for autologous stem cell transplantion Yes No DSMM XIII/XIV trials Recommended initial treatment (6-9 cycles) or VCD VMP Alkylator + steroids + IMIDs: CTD MPT Induction-3-drug regimen 3 x VCD Stem cell harvest High-dose melphalan Additional options: Bendamustine / prednisone VMPT-VT MPR Consolidation 2. transplant Bortezomib Lenalidomide CR/vgPR No risk factors: Cytogentic, ISS I and no renal impairment Maintenance Lenalidomide Thalidomide Bortezomib Maintenance (SD/MR) Lenalidomide Thalidomide Bortezomib No treatment Engelhardt, Berger, Mertelsmann. The Blue Book. 5. edition. Springer, 2014 Ludwig et al. The Oncologist, 17: 592-606, 2012 Palumbo and Roberto,Blood Rev, 2013 Palumbo et al. Haematol., 2012 Engelhardt M et al. Haematologica 2014 17

UKF-Pathway: Relapsed/refractory MM Consider ASCT 2. ASCT for patients in remission > 2 years after first-line transplant allo-SCT may be option for specific patients Frontline treatment with novel agents Yes No Repeat or change frontline treatment Use novel agents Re-treatment feasible after: Long remission (>6 months) No toxicity concerns from first line treatment Switch drug class, especially after: short remission (<6 months) toxicity concerns from previous line IMiD-based: Len/dex Thal/dex CTD Bortezomib-based: Borte +/- Dex VTD VCD Frontline consisted of: Bortezomib+ IMiD based: VMPT VTD IMiD-based (CTD, MPT, RD or Rd) Borte-based (VMP or VD) Consider: clinical trials: VBDD (IIT) or Poma-trial Bortezomib-based: Borte +/- Dex VTD VCD IMiD-based: Len/dex Thal/dex CTD Ludwig et al. The Oncologist, 17: 592-606, 2012 van de Donk et al. Cancer Treat Rev.; 37: 266-283, 2012 Engelhardt M et al. Haematologica 2014 18

BB-protocols for the treatment of MM Stan-dard Integration novel drugs Mobili-sation ASCT and allo-SCT Amy-loidosis Study protocols Alexanian Mel i.v. HD-Dex Benda-mustin MP-T MP-V MP-R Thal/Dex Thal/Pred CTD VCD Benda-Thal-Pred Benda-B-Pred Bortezomib (i.v., s.c., Erhaltung) Bort/Dex Bort/Dex/Len V-Caelyx® BDD V-MP-Thal Carfilzomib (Cfz)-Dex, CfzCyD, CfzRD Len/Dex (RD)+Rd Len-Cyclo-D (RCD) Pom/Dex, PomCyD EVC <+ >60J Cyclo 1-4g CE Mel 200 Mel 140 (analog DSMMXIII) BEAM BeEAM BM Bu/Cy Bu mono Bortezomib/HD Melphalan 200 - all MM protocols + Dex/IFN Palladini VCD Amyloidose DSMM XIII DSMM XIV VBDD (IIT, phase I/II) Pomalidomid ± ld Dexa Morphysys (CD38-Ab) CarMP vs. VMP 5 23 5 8 3 6 total: 50 (2004: 11) 22 Engelhardt, Berger, Mertelsmann. The Blue Book. 5. edition. Springer, 2014

Anti-MM systemic treatment options according to age <65 years 65-75 years >75 years Induction VCD or VD or VTD +ASCT (maintenance: len) Full dose combination: MPV or MPT or Rd Reduced dose combination CTx (e.g. mpt, rd, mp) 1. Relapse Bort-Dex Len-Dex 2. Relapse Len-Dex or clinical trial Bort-Dex or clinical trial 3. Relapse Carfilzomib (Cfz) Pomalidomide (Pom) or clinical trial with e.g.: combination with Cfz and/or Pom or Vorinostat Panobinostat Romidepsin Elotuzomab, etc. Clinical trial/novel agent Cyclo/Pred 4. Relapse Thal-Dex or clinical trial Cyclo/Dex or Cyclo/Pred Best supportive care (BSC) Engelhardt M. et al. Haematologica 2014 Schnerch,...Engelhardt M. IF Onkologie 2014 Kortüm,KM & Stewart AK. Blood 212:893-7, 2013 Engelhardt M et al. RR Cancer Research, Springer, 204 16

CTx-dose reduction in elderly pts or 1.3mg/m2 d1+8 (+15) 23 Palumbo et al. NEJM 364: 1046-60, 2011

DSMM XIV(<65y): bRAD vs VRD Induction R maint. until PD A 3x bRAD ⅔ R Mel 200 + ASCT R maint. until PD Mel 200 + ASCT > VGPR Cy R  SD < VGPR R§ alloSCT (Treo/Flu) ⅓ B 1-year R maint. 3x VRD § Randomisation between 2nd Mel200 vs allo SCT for all subjects with PR or SD  donor search for MRD or MUD Assumption for induction: bRAD 10% CR, VRD 15% CR; Testing on non-inferiority for bRAD, i.e. < 15% „real“ difference A > VGPR post HD-Mel: second Mel200 (Tandem-Mel) to increase PFS from 25  34 Mo. B < VGPR post HD-Mel : allo-SCT to prolong PFS from 31 to 62 Mo. Analysis of molecular response by immunophenotyping/PCR 19

DSMM XIII study (60-75y) MEL 140 MEL 140 R A1 A2 Dosisreduktion bei eGFR<50 R + low Dex R + low Dex R + low Dex R + low Dex R + low Dex R + low Dex MOB MOB MEL 140 R + low Dex R + low Dex MEL 140 R + low Dex until progression Revlimid maintenance 20

VBDD - IIT Freiburg Vorinostat Bortezomib Doxorubicin Dexamethasone d1 repeat: d29 Group Vorinostat td Vorinostat Bortezomib Dexamethasone Doxorubicin Level 0 100mg 1200mg 1.3mg/m2 40mg c1->20mg c2 9mg/m2 Level +1 200mg 2400mg Level +2 300mg 3600mg PI: M. Engelhardt 21

MM-Bisphosphonat-Therapie Wer sollte Bisphosphonate erhalten? Symptomatisches MM oder solitärem Plasmozytom, nicht MGUS Welches Bisphosphonat? Zoledronsäure 4mg als KI (15 min) alle 4 Wochen oder Pamidronsäure 60-90mg als Infusion über 3-4 Stunden alle 4 Wochen (mit normaler Nierenfunktion) Bisphosphonattherapie bei Niereninsuffizienz (Creatinin-Cl <30ml/min)? Ø Pamidronat und Zoledronat Empfehlung für Clodronat: 50-80CrCL (75% DR), 12-50CrCL (50-75% DR), <12 (50% oder Unterbrechung) Applikationsdauer der Bisphosphonate? Jahr 1 + 2: alle 4 Wochen, ab 3. Jahr gemäß individuellem Remissionsstatus: bei CR 1x jährlich, sonst 1x alle 2-3 Monate; bei Progress 1x monatlich Prophylaxe von Kieferosteonekrosen? Vor Beginn und im Verlauf einer BP-Therapie alle 6 Monate: Kontrolluntersuchung beim Zahnarzt. Vor Beginn eines zahnärztlichen Eingriffs (Zahn-Extraktion, Wurzelbehandlung, Kiefer-OP): Unterbrechung BP-Therapie mind. 1 Monat vorher und 3 Monate nachher; prophylaktische Antibiotika-Therapie (z.B. Clindamycin 4 x 300 mg oder Amoxicillin 3x1g über 10 Tage mit Beginn 2 Tage vor dem Eingriff) 26 Terpos et al. Blood.121:3325-8, 2013 Kortüm, Engelhardt, Rasche, Knop, Einsele. Internist 54:963-77, 2013

Supportives + monitoring on induction or salvage therapy Type Infection prophylaxis Fluconazol (if on corticosteroids) Trimethoprim-sulfamethazole (if on steroids) Acyclovir (all pts irrespective of whether on therapy or not (J.M.,S.S.) Vaccination Seasonal influenza Vaccination against Streptococcus pneumoniae + Haemophilus influenzae may be considered, but response may be suboptimal Currently available zoster vaccine contraindicated Ulcer/gastritis prophylaxis If on steroids, PPI or H2-blocker DVT ASS, if no history of prior TE phenomena Warfarin, if history of prior VTE or risk of thrombosis LMW heparin (safer alternative than warfarin, particularly in RI) Regular blood counts + chemistry At the time of every infusion of B on B-based regimens Initially, every 2 weeks on Len-containing regimens Every 2-4 weeks on Dex- or Thal-containing regimens Regular clinical evaluation Every 1-4 weeks to start with based upon regimen Blood pressure and blood sugar monitoring + SPM* Mehta J, Cavo M, Singhal S. How I treat elderly patients with myeloma. Blood 116: 2215-23, 2010 Engelhardt. Haematologica 2014 Schnerch,....Engelhardt. IF Onkologie 2014 Engelhardt M. et al. Onkologe 3:217-28, 2014 *Engelhardt, Wäsch, Landgren, Kleber. CLML 14:98-101, 2014 König,...Engelhardt M. Ann hematol 93:479-84, 2014 König,....Engelhardt CLML 13:671-80; 2013 27

Verlaufsdiagnostik nach MM-Therapie (außerhalb von Studien) Anamnese: Karnofsky-Index, Infektionen und Begleiterkrankungen Körperlicher Untersuchungsbefund inklusive Größe und Gewicht: Polyneuropathien?, Infektionen? und Schmerzlokalisation? Laboruntersuchungen (Blut): Blutbild mit Differentialblutbild, Gesamtprotein, Albumin, Kreatinin, Harnstoff, Natrium, Calcium, Kalium, GOT, GPT, g-GT, Bilirubin, LDH, AP, Harnsäure, CRP, ß2-MG, Serum- Elektrophorese mit Immunfixation, freier Leichtkettentest (SFLC), eGFR (MDRD), quantitative Immunglobulin-Bestimmung, Immunfixation Knochenmark-Diagnostik: bei initialer KMP, keine direkte Verlaufskontrolle nach Therapie (außerhalb von Studien) bei Bestimmbarkeit Paraprotein + damit Remissionsstand  wichtig aber zur Remissionsfestlegung vor auto- (+ allo-) SZT Bildgebung: im Verlauf bei klinischer Indikation Engelhardt. Haematologica 2014 van de Donk. Haematologica 2014 Schnerch,....Engelhardt. IF Onkologie 2014 Engelhardt M. et al. Onkologe 3:217-28, 2014 28

MGUS-Diagnosestellung/Verlaufskontrollen Low-Risk MGUS (~ 40%) Intermediate- and High-Risk MGUS Definition: M-Protein vom IgG-Typ <15 g/l und normale FLC-Ratio (0.26-1.65) Alle anderen MGUS Patienten, die Low-Risk-Kriterien nicht erfüllen Initiale Diagnostik: -Labor mit SFLC und 24h-SU - KMP - radiologische Diagnostik nicht routinemäßig, falls MGUS gesichert - Labor mit FLC und 24h-SU - KMP: Zytologie, Histologie - Ganzkörper-CT/(-MRT) Verlaufsuntersuchung: Bildgebung und KMP nur bei Zeichen des Progresses (Labor, Klinik) Merlini G and Palladini G. Eductational ASH 2012 Agarwal A. and Ghobrial I. Clin Cancer Res., 9:985-94, 2013 van de Donk et al. Haematologica 99:984-96; 2014 12

Response criteria EBMT/IBMTR/ABMTR* category Response criteria Complete response No M-protein detected in serum or urine by immunofixation for a minimum of 6 weeks and fewer than 5% plasma cells in bone marrow Partial response >50% reduction in serum M-protein level and/or 90% reduction in urine free light chain excretion or reduction to <200mg/24h for 6 weeks‡ Minimal response 25-49% reduction in serum M-protein level and/or 50-89% reduction in urine free light chain excretion which still exceeds 200mg/24h for 6 weeks No change Plateau Not meeting the criteria of either minimal response or progressive disease No evidence of continuing myeloma-related organ or tissue damage <25% change M-protein levels and light chain excretion for 3 months Progressive disease Myeloma-related organ or tissue damage continuing despite therapy or its re-appearance in plateau phase >25% increase in serum M-protein level (>5%g/l) and/or >25% increase in urine M-protein level (>200mg/24h and/or >25% increase in bone marrow plasma cells (at least 10% in absolute terms)† Relapse Reappearance of disease in patients previously in CR, including detection of paraprotein by immunofixation * EBMT: European Group for Blood and Marrow transplantation; IBMTR: International Bone Marrow Transplant Registry; ABMTR: Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. † For patients with non-secretory myeloma only, reduction of plasma cells in the bone marrow by >50% of initial number (partly response) or 25-49% of initial number (minimal response) is required. ‡ In non-secretory myeloma, bone marrow plasma cells should increase by >25% and at least 10% in absolute terms; MRI examination may be helpful in selected patients 24 Rajkumar SV. et al. Blood 117: 4696-4700, 2011 Lonial S & Anderson KC. Leukemia 28:258-68, 2014

Response criteria International myeloma working group (IMWG) category Response criteria Stringent CR (sCR) CR as defined below plus: Normal FLC-ratio, no clonal BM PCs by immunohistochemistry or Flow cytometry CR Serum/urine IF-, ≤5% BM PCs, no soft tissue plasmocytomas VGPR Serum/urine IF+, not via electrophoresis or >90% serum M-protein reduction plus urine M-protein level <100mg/24h PR ≥50% reduction of serum M-protein and reduction in 24h urinary M-protein by ≥90% or to <200mg/24h If serum and urine M-protein are unmeasurable, ≥50% decrease in difference between involved and uninvolved FLC levels required If serum and urine M-protein are unmeasurable, and SFLC assay is also unmeasurable, ≥50% reduction in PCs reqiured, provided baseline BM PCs were ≥30% If present at baseline, ≥50% reduction in soft tissue plasmocytomas SD Not meeting criteria for CR, VGPR, PR or PD PD Increase of ≥25% from baseline in: Serum M-component and/or Urine M-component and/or only in pts w/o measurable serum and urine M-protein: difference between involved and uninvolved FLC levels: absolute increase ≥10mg/dl BM PCs ≥10% New bone lesions or soft tissue plasmocytomas or increase of existing bone lesions or soft tissue plasmocytomas hypercalcemia (corrected serum calcium >11.5mg/dl), attributed solely to MM Rajkumar SV. et al. Blood 117: 4696-4700, 2011 Lonial S & Anderson KC. Leukemia 28:258-68, 2014 25