Aktuelle Diagnostik und Therapie der Neurofibromatose Typ 1 einer Erkrankung mit vielen Gesichtern Neurologische Klinik, Bereich Phakomatosen NF-Ambulanz

Neurofibromatose Typen Krankheit Tumortypen Gen Chromosom Neurofibromatose Typ 1 Neurofibrom Plexiformes Neurofibrom Phäochromozytom Astrozytom NF1 17q11 Neurofibromatose Typ 2 Schwannom Meningiom NF2 22q12 Schwannomatose Schwannome IN1 ?

Neurofibromatosen NF Typ 1 Typ 2 Häufigkeit 1:3.000 NF1-Tumor-suppressorgen Chromosom 17 Häufigkeit1:25.000 NF2-Tumor-suppressorgen Chromosom 22 Schwannomatose Häufigkeit1:25.000 INI1 Gen, insbesondere familiärer Verlauf 3

NF1 vs. NF2 Krankheit NF1 NF2 Hautmanifestationen 100% 60% Irishamartome 90% - Sehbahntumoren 15% 7% juvenile Linsentrübung 80% Akustikusneurinome andere ZNS-Tumoren selten häufig Inzidenz 1:3.000 1:25.000 SM - (+)periphere Nerventumore 1:25.000 4

eine Erkrankung mit vielen Gesichtern NF1 eine Erkrankung mit vielen Gesichtern 5

Diagnostische Kriterien Mind. 2 der folgenden: ≥ 6 Café-au-lait-Flecken 2. ≥ 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3. Axilläres oder inguinales Freckling 4. Tumor der Sehbahn 5. ≥ 2 Lisch-Knötchen Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 6

Entwicklung der diagnostischen Merkmale 7

Diagnostische Kriterien Mind. 2 der folgenden: ≥ 6 Café au lait-Flecken 2. ≥ 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3. Axilläres oder inguinales Freckling 4. Tumor der Sehbahn 5. ≥ 2 Lisch-Knötchen Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 8

Café-au-lait-Flecken Milchkaffeefarben, umschrieben Kongenital oder konnatal Prä-pubertär: Ø 5 mm auf Post-pubertär: ≥ Ø 15 mm 9

Diagnostische Kriterien Mind. 2 der folgenden: ≥ 6 Café au lait-Flecken 2. ≥ 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3. Axilläres oder inguinales Freckling 4. Tumor der Sehbahn 5. ≥ 2 Lisch-Knötchen Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 10

Plexiforme Neurofibrome Kutane Neurofibrome Plexiforme Neurofibrome 11

Neurofibrome Kutane Neurofibrome Bei ≥ 95% der NF-Patienten Ab der Adoleszenz, mit Zunahme im Alter Kosmetische Entstellung Wachstumsschübe in der Schwangerschaft und Pubertät Keine Malignisierung 12

Subkutane Neurofibrome Häufigkeit unbekannt Schmerzhaft Wachstumsauslöser und zeitliches Auftreten bislang nicht untersucht Mit internen Tumoren assoziiert 13

Plexiforme Neurofibrome 14

Plexiforme Neurofibrome Bei 50% der NF-Patienten (intern und extern) Kongenitale (angeborene) Tumoren Gelegentlich mit Hyperpigmentierung und Hypertrichose (Behaarung) assoziiert 50% der Patienten mit plexiformen Neurofibromen haben Tumor-induzierte klinische Defizite Wachstum vor allem im Kindes-/Jugendalter Lebenslanges Malignisierungsrisiko: 8-13 % 15

Plexiforme Neurofibrome Wachstumstypen: Oberflächlich 16

Plexiforme Neurofibrome Wachstumstypen: Verdrängend 17

Plexiforme Neurofibrome Wachstumstypen: Infiltrativ 18

Plexiforme Neurofibrome Komplikationen von plexiformen Neurofibromen Kompression Malignisierung Infiltration Entstellung 19

Diagnostische Kriterien Mind. 2 der folgenden: ≥ 6 Café au lait-Flecken ≥ 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) Axilläres oder inguinales Freckling 4. Tumor der Sehbahn 5. ≥ 2 Lisch-Knötchen Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 20

Freckling Axilläres Freckling Inguinales Freckling 21

Diagnostische Kriterien Mind. 2 der folgenden: ≥ 6 Café au lait-Flecken ≥ 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3. Axilläres oder inguinales Freckling 4. Tumor der Sehbahn 5. ≥ 2 Lisch-Knötchen Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 22

Sehbahntumor Optikusgliom 23

Diagnostische Kriterien Mind. 2 der folgenden: ≥ 6 Café au lait-Flecken ≥ 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3. Axilläres oder inguinales Freckling 4. Tumor der Sehbahn 5. ≥ 2 Lisch-Knötchen Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 24

Melanozytenanreicherung auf der Iris Lisch-Knötchen Melanozytenanreicherung auf der Iris 25

Diagnostische Kriterien Mind. 2 der folgenden: ≥ 6 Café au lait-Flecken ≥ 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3. Axilläres oder inguinales Freckling 4. Tumor der Sehbahn 5. ≥ 2 Lisch-Knötchen Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 26

Ossäre Läsionen Definitionsgemäß: Eine distinkte knöcherne Läsion, wie z.B. Keilbeindysplasie oder Ausdünnung des Kortex langer Röhrenknochen mit oder ohne Pseudarthrose 27

Ossäre Läsionen Keilbeindysplasie 28

Tibiadysplasie und Pseudarthrose Ossäre Läsionen Tibiadysplasie und Pseudarthrose 29

Andere ossäre Läsionen PNF-induzierte Beinlängendifferenz Skoliose PNF-induzierte Beinlängendifferenz 30

Andere ossäre Läsionen Trichterbrust 31

Diagnostische Kriterien Mind. 2 der folgenden: ≥ 6 Café au lait-Flecken ≥ 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom (PNF) 3. Axilläres oder inguinales Freckling 4. Tumor der Sehbahn 5. ≥ 2 Lisch-Knötchen Charakteristische ossäre Läsionen 7. Verwandter 1. Grades mit NF1 32

Positive Familienanamnese Autosomal-dominanter Erbgang 50% Neumutationsrate 100% Penetranz 33

Leitsymptome im Erwachsenenalter Häufigkeit Psychosozialer Symptomkomplex 40-60% Plexiforme Neurofibrome 20% Kognitiv-psychologische Belastung ? Kutane Neurofibrome > 95% Peripherer maligner Nervenscheidentumor 8-13% Vaskuläre Malformationen 34

Kognitive Beeinträchtigung im Erwachsenenalter kognitive Beeinträchtigungen persistieren häufig im Erwachsenenalter mögliche Folgen: Selbstwertproblematik Erschwerte Persönlichkeitsentwicklung Angst/Depressivität Berufliche Schwierigkeiten Psychosoziale Belastungen Sozialer Rückzug

Leitsymptome im Kindesalter Häufigkeit Psychomotorische Entwicklungsverzögerung 40-60% Plexiforme Neurofibrome 30-50% Signifikante Kyphoskoliose, Minderwuchs 20%, 20% Kutane Neurofibrome < 20% Optikusgliom (7% asymptomatisch) 15% Aquäduktstenose ? Pilozytische Astrozytome des Kleinhirns und Hirnstamms Peripherer maligner Nervenscheidentumor

Kognitive Beeinträchtigung im Kindesalter Lernbehinderung bei 30-60% AD(H)S bei 30-50% Teilleistungsstörungen - Lese-Rechschreibschwäche - Rechenstörung - Wahrnehmungsstörung Borderline IQ Mentale Retardierung (IQ<70) bei 4-8 % Verhaltens-auffälligkeiten Entwicklungs-verzögerung

Diagnostik Empfehlungen für Erwachsene Anamnese Familienanamnese „ Ermittlung des individuellen Risikoprofils“ Körperliche Untersuchung beim Erwachsenen allgemeine körperliche und neurologische Untersuchung Bildgebende Verfahren beim Erwachsenen individuell nach „Risikoprofil“ Neuropsychologische Untersuchung Entwicklungs- und Schulanamnese, ADS-Screening, neuropsychologische Testung 38

Diagnostische Leitlinien für Kinder modifiziert nach Ferner R et al., 2007 Anamnese Familienanamnese Körperliche Untersuchung Körperlänge und -gewicht, Kopfumfang, Blutdruckmessung Status Haut, Wirbelsäule, lange Röhrenknochen Augenhintergrund und Visus Bildgebende Verfahren Ultraschall des Bauchraums, ggf. MRT-Kopf Neuropsychologische und Entwicklungsuntersuchung Entwicklungsstand und Pubertätsentwicklung Kindergarten-, Schullaufbahn, Schulschwierigkeiten ggf. neuropsychologische Testverfahren 39

Diagnostik kognitiver Defizite im Kindesalter Intelligenz: z.B. HAWIK, K-ABC Aufmerksamkeit/Konzentration: z.B. T.O.V.A.-Test, TAP Lese-Rechtschreib-Diagnostik Verhalten: z.B. Fragebögen, Verhaltens-beobachtung Entwicklungsanamnese

Diagnostik kognitiver Defizite bei Erwachsenen Intelligenz: z.B. HAWIE/WIE, CFT, LPS Aufmerksamkeit/Konzentration: z.B. T.O.V.A.-Test, TAP oder d2 Klinische Verfahren: z.B. BDI, HADS, SCL-90 Ggf. Persönlichkeitstest sowie Lebensqualitätsfragebögen Nach Indikation neuropsychologische Verfahren Eine Diagnostik der kognitive Schwierigkeiten bei Erwachsenen wird empfohlen bei vorliegende Indikation überprüft werden (berufliche Problematik, langjähriger Erwerbslosigkeit, Antrag auf Schwerbehindertenausweis)

Genetische Diagnostik Sequenzierung (Mutationsnachweis) Nachweisfrequenz in der Blut-DNA ~ 80% Pränatal-Diagnostik Keine Phäno-/Genotypkorrelation Aufwendig und teuer Markeranalyse (Ausschluss von Megabasen-Deletionen) kostengünstig 42

MRT zur Verlaufsbeobachtung Bildgebung MRT zur Verlaufsbeobachtung 43

Wachstumsprogression von plexiformen Neurofibromen Normalisierte PNF Wachstumsrate pro Jahr (%/Jahr) 44 Alter in Jahren

Zu klärende Fragen Entwickeln Kinder ohne interne Tumoren keine weiteren Tumoren im Laufe ihres Lebens? Wie lange benötigen Kinder mit internen Tumoren Follow-Up-Untersuchungen? Sind Patienten mit signifikantem Tumorprogress die tatsächliche Risikogruppe (MPNST, neurologische Defizite)?

NF1 Therapieoptionen Neuro- Psychologie Onkologie/Chirurgie Orthopädie 46

Therapieoptionen 47

R0-Resektion in der Regel möglich Therapieoptionen Chirurgie Kutane Neurofibrome Kosmetische Entstellung  OP Subkutane Neurofibrome Kosmetische Entstellung, Schmerzen  OP R0-Resektion in der Regel möglich 48

Chirurgie: Kutane Neurofibrome Therapieoptionen Chirurgie: Kutane Neurofibrome Narbenbildung nach kürzlich (links) und länger zurückliegendem (rechts) Laser-Verfahren Keloide Narbenbildung nach operativer Resektion 49

Therapieoptionen Plexiforme Neurofibrome (PNF) Chirurgie Plexiforme Neurofibrome (PNF) bislang keine Chemotherapie verfügbar Entstellung, Schmerzen, funktionelles Defizit  OP R0-Resektion vor allem bei oberflächlichen PNF Bei R1/2-Resektion  Re-Exzision 50

Therapieoptionen Oberflächlich Prä-OP Post-OP 51

Therapieoptionen Infiltrierend Prä-OP Post-OP 52

Therapieoptionen Verdrängend Prä-OP Post-OP 53

Medikamentöse Behandlungsansätze von PNF Therapieoptionen Medikamentöse Behandlungsansätze von PNF Laufende Phase II Medikamentenstudien Sirolimus (Rapamycin)  mTOR-Inhibitor PEG-Interferon alpha-2b  Immunmodulator Cediranib / Imatinib / Sorafenib  Tyrosinkinase-Inhibitoren 54

Onkologie im Kindesalter Therapieoptionen Onkologie im Kindesalter Optikusgliome Augenärztliche Untersuchungen und MRT zur Verlaufsbeobachtung Visusverschlechterung, GF-Einschränkung, endokrine Dysfunktion  Carboplatin, Vincristin  Radiatio mit Risiko für Zweitneoplasien 55

Therapieoptionen 56

Therapieoptionen Orthopädie Wachstumsbegradigung mit Titanrippen bei Skoliose Wirbelsäulenaufrichtung prä- und post-operativ Ilizarov-Fixateur bei Pseudarthrose 57

Therapieoptionen 58

Wahrnehmungs-störung Therapieoptionen Neuro-Psychologie Wahrnehmungs-störung 59

Therapieoptionen (Kinder) Verhaltenstherapie Ergotherapie Konzentrationstraining, gezieltes Verhaltenstraining Aufmerksamkeits- und Konzentrationstraining Wahrnehmungstraining: visuell, auditiv, motorisch Logotherapie Förderung der Sprachentwicklung / Aussprache Physiotherapie Körperwahrnehmung, Grob- und Feinmotorik Medikamentöse Behandlung bei AD(H)S z.B. Methylphenidat

Medikamentöse Therapie der ADS Therapieoptionen Medikamentöse Therapie der ADS Vor Methylphenidat Nach 5 mg Methylphenidat 61

Therapieoptionen (Erwachsene) Psychosoziale Beratung soziale Eingliederung berufliche Beratung / berufliche Rehabilitation Physiotherapie Körperwahrnehmung, Grob- und Feinmotorik Psychotherapie/Psychopharmaka Selbstmanagementstraining Persönlichkeitsstabilisierung Selbstakzeptanz Symptomreduktion

Definition von Risikogruppen Deletionspatienten als NF1-Risikogruppe? Angenommener Phänotyp faziale und körperliche („Stiernacken“) Dysmorphie Hyperflexibilität der Handgelenke, palmare Bindegewebsvermehrung mentale Retardierung, Lernbehinderung verstärktes, frühzeitiges Auftreten von Neurofibromen erhöhtes Auftreten von PNF erhöhtes Risiko für MPNST

Patienten mit großen Deletionen des NF1 Gen Faziale Dysmorphien Patienten mit großen Deletionen des NF1 Gen

Patienten ohne große Deletionen des NF1 Gen Faziale Dysmorphien Patienten ohne große Deletionen des NF1 Gen

Hyperflexibilität Palmare Bindegewebsvermehrung

Glivec-Testung in Schwannzellkulturen Zellwachstums-Assay enzymatische Dissoziation Behandlung von Schwannzellkulturen mit Glivec, 4 Wochen Glivec reduziert das Schwannzellwachstum in vitro. Ic50= 7-8µM (auch in MPNST in vitro)

Glivec-Effekt auf Tumorimplantate Ohne Behandlung Behandlung mit Glivec 0 20 40 60 Imatinib treatment no treatment  signifikante Tumorreduktion nach 4 Wochen

Heilversuche mit Glivec Yang et al., 2008 6 Patienten im Alter 10-14 Jahre mit Glivec behandelt (individueller Heilversuch) Keine Regression von PNF

Weitere Informationen Bundesverband Neurofibromatose Von Recklinghausen Gesellschaft e.V. Martinistr. 52 Haus O54 20246 Hamburg Tel.: 040-460 92 414 www.von-recklinghausen.org