Reversible Ausschaltung operationsbedingter Schmerzen Narkose = Betäubung Reversible Ausschaltung operationsbedingter Schmerzen Analgesie Hypnose Muskelrelaxation

Anforderungen an ein Narkotikum Narkose = Betäubung Anforderungen an ein Narkotikum Reversibilität Hohe therapeutische Breite Gute Steuerbarkeit

Allgemein- narkose Amnesie Kreislauf- instabilität Aus- Erregungs- zustände, Krämpfe Aus- schaltung der Schmerzreflexe (Analgesie) Bewußtlosigkeit, Anxiolyse (Analgesie) Allgemein- narkose Muskel- relaxation, Immobilität Erbrechen Schüttel- frost

Narkose = Betäubung Inhalationsnarkotika Injektionsnarkotika Es gibt kein « ideales Narkotikum »  es werden fast immer Kombinationen verwendet

Narkosestadien nach Güdel (für Ether) Lähmung sensorischer Rindenareale, beginnende Bewußtseinseinschränkung Wirkung auf Mittelhirn inhibitorische Neuronen Wirkung auf Stammhirn und Rückenmark, nicht Medulla oblongata: Stadium III-2 wird ange- strebt.

Morphologie der Alveolarmembran *dünner Film mit wässrigen und lipoiden Anteilen Surfactant Factor*  Alterung (Halothan) Zellkern Alveolarepithel Basalmembran Endothel Kapillarlumen Erythrozyt Alveolarmembran: Diffusionsstrecke 0,2 - 0,5 µm

Physikalisch-chemische und pharmakologische Eigenschaften von Inhalationsnarkotika Verteilungskoeffizienten MAC Konz. im Öl/Gas Blut/Gas Gewebe/Blut Vol-% Blut (g/l)  Gehirn Fett Diethylether 65 12 2,0 49 1,92 0,70 Distickstoffoxid 1,4 0,47 1,1 2,3 105 0,89 Halothan 224 2,4 2,0 62 0,75 0,14 Enfluran 97 1,8 1,4 36 1,68 0,23 Isofluran 91 1,4 1,6 52 1,15 0,12 Desfluran 19 0,45 1,3 27 6,0 0,19 Sevofluran 53 0,65 1,7 48 2,0 0,11  = Ostwaldscher Verteilungskoeffizient  Anflutungsgeschwindigkeit MAC = Minimale (besser: Mediane) alveoläre Narkotikumkonzentration (EC50)

Bestimmung der MAC Konzentration bei der die Hälfte der Testpersonen auf einen chirurgischen Einschnitt nicht mehr mit einer Abwehrbewegung reagieren 25 75 50 100 C B A A) Halothan + O2 90 min vorher 8-15 mg Morphin s.c., dann Halothan + O2 C) Halothan + O2/N2O [30/70] Prozent der Patienten mit Reaktion MAC 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 alveoläre Halothankonzentration (Vol-%)

Narkose-apparatur

Auswaschzeit: Verdünnung durch Residualluft 0,2 0,4 0,8 0,6 1,0 Partialdruck im Inhalationsgemisch Partialdruck in der Atemluft 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. . 8. Atemzug

Beeinflussung der Auswaschzeit Atemtyp, z.B. Tachypnoe  Verlängerung Abnahme des Ventilationsvolumens durch Zunahme der im toten Raum pendelnden Luft Einschränkung der Lungenfunktion  Verlängerung z.B. Zunahme der Residualluft infolge Altersemphysem Zunehmende Narkotikumkonzentration  Verkürzung

Anflutungsbeschleunigung durch Erhöhung der Konzentration Partialdruck im Inhalationsgemisch Partialdruck in der Alveolarluft 1,0 * 0,9 Lachgas = Distickstoffoxid 0,8 *100% N2O sind nur unter experimentellen Bedingungen möglich 0,7 0,6 10 20 30 40 Zeit (min)

Beeinflussung der Auswaschzeit Atemtyp, z.B. Tachypnoe  Verlängerung Abnahme des Ventilationsvolumens durch Zunahme der im toten Raum pendelnden Luft Einschränkung der Lungenfunktion  Verlängerung z.B. Zunahme der Residualluft infolge Altersemphysem Zunehmende Narkotikumkonzentration  Verkürzung Abnehmende Löslichkeit im Blut  Verkürzung

Die Löslichkeit im Blut ist umgekehrt proportional zur Anflutungszeit Partialdruck im Inhalationsgemisch Partialdruck in der Alveolarluft 1,0 Lachgas  = 0,47 0,8 Enfluran  = 1,8 0,6 Halothan  = 2,4 0,4 0,2 Diethylether  = 12  = Ostwaldscher Verteilungskoeffizient 10 20 30 40 Zeit (min)

Chemische Struktur von Inhalationsnarkotika Xenon Chemische Struktur von Inhalationsnarkotika zur Zeit gebräuchlich

Korrelation zwischen Lipidlöslichkeit und MAC hyperbar Lachgas 0,1 0,01 0,001 1,0 Xenon Desfluran MAC (atm) Diethylether Enfluran Sevofluran Isofluran Halothan Chloroform Methoxyfluran 1000 100 10 1,0 Öl/Gas-Verteilungskoeffizient

Aktivitätssteigerung durch halogenierte Alkane und Ether, z. B Aktivitätssteigerung durch halogenierte Alkane und Ether, z.B. Isofluran, Desfluran, Sevofluran, Halothan Starke Hemmung durch halogenierte Alkane und Ether, aber auch Diethylether und weniger stark durch Lachgas und Xenon

Distickstoffoxid = Lachgas = Stickoxydul = N2O 1,5 mal schwerer als Luft, süßlich, reizlos, nicht brennbar und nicht explosiv sehr schnelle Anflutung ( = 0,47) schwach narkotisch, stark analgetisch, nicht muskelrelaxierend erst bei > 80% Bewusstlosigkeit (25% O2 erforderlich) häufig in Kombination mit z.B. Halothan Nebenwirkungen: keine Organschäden, wenn Hypoxie vermieden wird Diffusionshypoxie (sturzflutartige Elimination)

X X X Diffusionshypoxie Beendigung einer Lachgas-Narkose 80 90 100 Beendigung einer Lachgas-Narkose mit 78% N2O und 22% O2 % Arterielle Hämoglobin-O2-Sättigung Beatmung mit O2 X X X Beatmung mit Luft -2 2 4 6 8 10 Minuten

Distickstoffoxid = Lachgas = Stickoxydul = N2O 1,5 mal schwerer als Luft, süßlich, reizlos, nicht brennbar und nicht explosiv sehr schnelle Anflutung ( = 0,47) schwach narkotisch, stark analgetisch, nicht muskelrelaxierend erst bei > 80% Bewusstlosigkeit (25% O2 erforderlich) häufig in Kombination mit z.B. Halothan Nebenwirkungen: keine Organschäden, wenn Hypoxie vermieden wird Diffusionshypoxie (sturzflutartige Elimination) Spannungspneu (Pneumothorax, Mittelohr, Nebenhöhlen, Trachealtubus... Verdrängung von Stickstoff)

Halothan flüssig, Sdp. bei 50 °C, lichtempfindlich, süßlich, reizlos, nicht brennbar und nicht explosiv rasche Anflutung ( = 2,3) stark narkotisch, schwach analgetisch, schwach muskelrelaxierend Nebenwirkungen: Atemdepression Stabilisierung der Alveolarmembran Bronchodilatation negativ ino- und chronotrop, RR , Sensibilisierung gegen Katecholamine maligne Hyperthermie (Skelettmuskelkontraktur, 1 °C/5 min, durch Triggerung der Ca++ Ausschüttung Narkoseabbruch, Kühlen, Dantrolen i.v. Hepatitis

Enfluran und Isofluran flüssig, Sdp. bei 50 °C, lichtempfindlich, süßlich (E) bzw. stechend (I), nicht brennbar und nicht explosiv rasche Anflutung  = 1,8 (E) bzw. 1,4 (I) stark narkotisch, gut muskelrelaxierend verstärken die Wirkung nichtdepolarisierender Muskelrelaxantien

Wirkungsverstärkung von d-Tubocurarin durch Inhalationsnarkotika Isofluran 99 Lachgas 90 Abnahme der Spannungsentwicklung der Einzelzuckung (% der Kontrolle) 50 jeweils 1,25 MAC bzw. 66 Vol% Lachgas 10 Enfluran 1 Halothan 0,02 0,10 0,40 d-Tubocurarin (mg/kg)

Enfluran und Isofluran flüssig, Sdp. bei 50 °C, lichtempfindlich, süßlich (E) bzw. stechend (I), nicht brennbar und nicht explosiv rasche Anflutung  = 1,8 (E) bzw. 1,4 (I) stark narkotisch, gut muskelrelaxierend verstärken die Wirkung nichtdepolarisierender Muskelrelaxantien Nebenwirkungen: Muskelzuckungen: nur Enfluran Atemdepression: Enfluran = Isofluran negativ inotrop, RR , Sensibilisierung gegen Catecholamine: Enfluran > Isofluran maligne Hyperthermie möglich keine Organschäden bekannt Fluoridfreisetzung höher bei Enfluran

Fluoridkonzentrationen in Serum und Urin nach Inhalationsnarkose 4000 3000 2000 1000 500 300 100 70 60 Methoxyfluran 50 Methoxyfluran toxische Schwellenkon-zentration für Nierenschäden 40 Fluorid im Serum (µmol/L) Fluorid im Urin (µmol/Tag) 30 20 Enfluran 10 Enfluran Isofluran Halothan Halothan Isofluran 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 Tage nach der Narkose Tage nach der Narkose Ausgangswert (Kontrolle)

Desfluran und Sevofluran flüssig, Sdp bei 50 °C, lichtempfindlich, angenehm süßlich (S) bzw. unangenehm stechend (D), nicht brennbar und nicht explosiv; Lipophilie (S > D) rasche Anflutung  = 0,45 (D) bzw. 0,65 (S) und Abflutung (D>S) stark narkotisch (S > D), gut muskelrelaxierend verstärken die Wirkung nichtdepolarisierender Muskelrelaxantien Sevofluran zur Einleitung einer Narkose geeignet Nebenwirkungen: Atemdepression negativ inotrop keine Organschäden bekannt Desfluran: initial Tachykardie und RR  ; Abwehrverhalten (Geruch) kontraindiziert bei arterieller Hypertonie und Koronarsklerose kontraindiziert bei asthmatischen Patienten

Barbiturate Barbital 1 22 Phenobarbital 3 12 Hexobarbital 250 sofort relative Lipid- Zeit bis Narkose löslichkeit nach i.v. Gabe Barbital 1 22 Phenobarbital 3 12 Hexobarbital 250 sofort Thiopental 380 sofort Methohexital 1000 sofort T + M: Verwendung als Kurznarkotika sehr schnelle Anflutung

Pharmakokinetik von Thiopental

Verteilung und Umverteilung von Thiopental

Barbiturate Barbital 1 22 Phenobarbital 3 12 Hexobarbital 250 sofort relative Lipid- Zeit bis Narkose löslichkeit nach i.v. Gabe Barbital 1 22 Phenobarbital 3 12 Hexobarbital 250 sofort Thiopental 380 sofort Methohexital 1000 sofort T + M: Verwendung als Kurznarkotika sehr schnelle Anflutung nicht analgetisch, nicht muskelrelaxierend Nebenwirkungen: Atemdepression, neg. inotrop, pos. chronotrop, (Husten, Laryngo-, Bronchospasmus) Vorteile: reduzieren Durchblutung, O2-Verbrauch und Druck im Hirn  Ödemrückbildung

Weitere Injektionsnarkotika Ketamin i.v. sofort Analgesie (20-30 min lang) und Narkose (10 min) Nachinjektion möglich keine Muskelrelaxation, eher Tonussteigerung (Reflexe ok) Nachwirkungen über Stunden, bad trips (Alpträume) weniger bei Kindern und Alten kontraindiziert bei Hypertonie und Herzinsuffizienz Etomidat i.v. sofort Narkose (4-8 min), keine Analgesie keine Muskelrelaxation, keine atem- und kardiodepressive Wirkung wegen Hemmung der Corticoidsynthese keine längere Anwendung Propofol i.v. sofort Narkose (5-10 min) Infusion mit Fentanyl für länger dauernde Eingriffe bei zu schneller Injektion: RR  (Vasodilatation, neg. inotrop), Herzfrequenz reflektorisch , Atemdepression bis Apnoe

Ende